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2017.3.15 每日早知道

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浏览:- 发布日期:2017-03-15 08:50:54【

周二

PNAS:揭示记忆T细胞产生之谜
当一种特定的病原菌首次攻击身体时,免疫系统中的T细胞协助抵抗它的感染。在清除这种感染后,一些抵抗这种病原菌的T细胞转化为 “记忆”T细胞,而且这些记忆T细胞记住这种病原菌,并且准备好保护身体免受未来的再次感染。之前的研究已发现记忆T细胞是身体保持长期免疫力的关键,但是这些细胞的数量和质量随着时间的推移而下降,从而使得一些人更可能再次受到感染。如今,在一项新的研究中,来自美国密苏里大学医学院的研究人员鉴定出在记忆T细胞中运行的一种分子机制,经操纵后,这种机制可能在体内产生和维持更多的记忆T细胞。这一发现可能能够改进疫苗接种和癌症免疫疗法。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上,论文标题为“NFκB–Pim-1–Eomesodermin axis is critical for maintaining CD8 T-cell memory quality”。

论文通信作者、密苏里大学医学院分子微生物学、免疫学与外科学副教授Emma Teixeiro博士说,“疫苗和当前的一些基于T细胞的肿瘤疗法依赖于产生记忆T细胞从而给病人提供完整的和持久的结果。我们发现利用分子或遗传策略可能能够增强在记忆T细胞中运行的一种重要的分子机制---NFkB-Pim1-Eomes轴,从而有助让当前的疫苗或肿瘤疗法更加有效。针对特定的病原菌或癌症复发,这可能有助降低疫苗再接种的次数。”

在之前的一项发表在Science期刊上的研究(Science, 23 Jan 2009, doi:10.1126/science.1163612)中,Teixeiro和她的同事们研究了两组小鼠:一组小鼠具有正常的T细胞,而在另一组小鼠中,它们的T细胞上的病原菌识别受体发生突变,从而破坏NKfB信号。她让这两组小鼠感染上单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes),即一种经常与人类所患的食物传染疾病相关联的细菌。尽管这两组小鼠都同样很好地抵抗这种病原菌感染,但是第二组小鼠因NFkB信号受到破坏而不能够产生记忆T细胞来抵抗未来的感染。

Teixeiro说,“我们当前的研究强调了NFkB和Pim-1信号在维持T细胞记忆质量中发挥着意想不到的作用。这些结果首次展示了在感染期间,NFkB信号如何调节记忆T细胞产生。鉴定出两种这样的分子靶标可能有助设计更好的疫苗策略和肿瘤免疫疗法。”

根据Teixeiro的说法,即便这种病原菌被大量地杀死,当T细胞正在转化为记忆T细胞时,它们仍然需要持续的NFkB信号。她说,在这个时间点上,或者即便在产生记忆T细胞之后,不能够维持NFkB信号会导致在这种感染后产生的记忆T细胞群体丢失。(生物谷 Bioon.com)



Science:人为什么需要睡眠?为了遗忘
关于我们为什么要睡觉,多年来,科学家提出了很多想法。

有些人认为这是一种节约能量的方法。其他人提出,睡眠为大脑提供了清除细胞废物的机会。还有一些人认为,睡眠只是迫使动物静静地躺下来,让它们可以躲过捕食者。

近期,在《科学》(Science)期刊上发表的两篇论文为另一个观念提供了证据:我们睡觉是为了忘记每天所学到的一些东西。

为了学习,我们必须增加大脑神经元之间的连接,或者叫突触。这些连接使神经元能够快速有效地在彼此之间发送信号。我们就是在这些网络之中存储新的记忆。

2003 年,威斯康星大学麦迪逊分校的生物学家朱利奥·托诺尼 (Giulio Tononi) 和基娅拉·奇雷利 (Chiara Cirelli) 提出,突触在白天生长得非常激烈,令大脑电路变得“嘈杂”。当我们睡觉时, 大脑得以减少连接,这样真正的信号才可以超过噪声。

在此之后的几年里,托诺尼博士和奇雷利博士与其他研究者发现了大量间接证据,支持这一所谓的突触自稳态假说。

比如,事实证明,神经元可以修剪它们的突触——至少是在实验室里。在对神经元丛进行实验室实验时,科学家给它们一种药物,刺激它们生长额外的突触。之后,神经元削减了一些生长。

其他证据来自大脑释放的电波。在深度睡眠期间,电波减慢。 托诺尼博士和奇雷利博士认为,这种变化是由突触缩小带来的。

四年前,托诺尼博士和奇雷利博士得以通过观察突触本身来检验他们的理论。他们获得了一种用于脑组织的切片机,用它从小鼠的大脑上得到超薄切片。

该实验室的助理科学家路易莎·德·维沃 (Luisa de Vivo) 对这些从小鼠大脑取出的组织进行了精心研究,一些小鼠是醒着的,其他一些处于睡眠状态。她和同事们确定了 6920 个突触的大小和形状。

他们发现,睡眠小鼠脑中的突触比清醒小鼠的突触小 18%。“整体而言,那个巨大的变化颇为惊人,”托诺尼博士说。

第二项研究由约翰霍普金斯大学博士后研究员格雷厄姆·H·迪林 (Graham H. Diering) 领导。迪林博士和同事们通过研究小鼠脑中的蛋白质来探索突触自稳态假说。“我真的是从这种细节出发来研究这个问题的,”迪林博士说。

在一个实验中,迪林博士和同事们创建了一个小窗口,通过它可以窥看小鼠的大脑。然后,他和同事们在小鼠大脑内添加了一种化学物质,能够点亮脑突触上的表面蛋白。

透过窗口,他们发现,在睡眠期间突触表面蛋白的数量下降。如果突触缩小,这种下降就应该会出现。

迪林博士和同事们随后开始寻找这种变化的分子触发因素。他们发现,在突触内,有数百种蛋白质在夜间增加或减少。但有一种名为 Homer1A 的蛋白质格外突出。

在对神经元进行的早期实验室实验中,Homer1A 被证明在突触减少过程中发挥了重要作用。迪林博士想知道它是否在睡眠中也很重要。

为了发现这一点,他和同事研究了经基因工程改造、不能制造 Homer1A 蛋白的小鼠。这些小鼠可以像普通小鼠一样睡觉,但是它们的突触不像在普通小鼠中那样改变其蛋白质。

迪林博士的研究表明,困倦引发神经元制造 Homer1A,并将其运送到突触。当睡眠开始时,Homer1A 也打开了它的修剪机制。

为了观察这种修剪机制如何影响学习,科学家对普通小鼠进行了记忆测试。他们把这些动物放在一个房间里,如果它们走到地板的某一部分,就会受到轻微的电击。

当天晚上,科学家将一种化学物质注入若干小鼠的脑中。在实验室中,这种化学物质已被证明可以阻止神经元减少其突触。

第二天,科学家把所有小鼠都放回之前所在的房间。两组小鼠大部分时间都是一动不动,恐惧地回忆起电击的记忆。

但当研究人员把老鼠放入不同的房间,他们看到了很大的区别。普通组的老鼠好奇地到处嗅着。另一边,在睡眠期间被阻止减少大脑突触的小鼠再次一动不动。

迪林博士认为,受注射的小鼠不能把记忆缩小到它们遭受电击的特定房间范围内。没有夜间的修剪,它们的记忆最后变得模糊。

在他们自己的实验中,托诺尼博士和同事们发现,修剪并不是针对每个神经元。1/ 5 的突触没有改变。有可能这些突触之中编码了已经良好地建立起来、且不应被修改的记忆。

“你可以用一种聪明的方式来忘记,”托诺尼博士说。

其他研究者警告说,新的发现并不能为突触自稳态假说提供决定性的证据。

华盛顿州立大学斯波坎分校的睡眠问题研究者马科斯·G·弗兰克 (Marcos G. Frank) 说,很难判断大脑夜间的变化是由睡眠还是生物钟引起的。“这是该领域的一个普遍问题,”他说。

俄亥俄睡眠医学研究所 (Ohio Sleep Medicine Institute) 的马库斯·H·施密特 (Markus H. Schmidt) 说,虽然大脑可能在睡眠期间修剪突触,但他质疑这一点是否是睡眠存在的主要原因。

“这项工作很好,”他谈起这项新研究时说,“但问题是,这是睡眠的功能之一,还是它的主要功能?”

不仅大脑,许多器官在睡眠时的功能似乎都不一样,施密特博士指出。比如肠道似乎就会产生许多新的细胞。

托诺尼博士说,新的发现可以促使人们审视目前的睡眠药物在大脑中发挥什么作用。虽然它们可以让人们感到困意,但它们也可能干扰形成记忆所需的突触修剪。

“你可能其实是在损害自己,”托诺尼博士说。

在将来,睡眠药物或许可以精确瞄准参与睡眠的分子,确保突触得到适当的修剪。

“一旦你知道一点基本事实层面发生的情况,就可以得到更好的治疗思路,”托诺尼博士说。(生物谷 Bioon.com)


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