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风采依旧的ncRNA—miRNA与II型糖尿病

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浏览:- 发布日期:2016-05-18 09:55:00【


研究背景

前人研究报道发现高血脂症和II糖尿病人的血清中硬脂酸(C18:0)升高,但是硬脂酸升高是否会影响β细胞脂毒性未见相关报道。今天,小编将通过一篇欧易客户发表在Diabetologia上的文章(IF=6.671),解说硬脂酸对β细胞的不良影响和此过程中的分子作用机制

通讯作者

哈尔滨医科大学公共卫生学院院长--孙长颢教授,博士生导师,龙江学者特聘教授。主要研究方向为营养相关疾病的分子营养学研究,公开发表科研论文90篇,出版著作11部,曾多次获奖。现担任“中国环境诱变剂学会”理事长、《中华预防医学杂志》副总编。

研究技术

研究设计

研究过程

1.硬脂酸比软脂酸诱导产生更为严重的脂毒性

作者对相同状态的小鼠,分别喂食包含硬脂酸和软脂酸食物24w,并与正常饮食的小鼠进行比较,通过TUNEL staining、Western blot、血糖和胰岛素的分析,发现硬脂酸饮食的小鼠较软脂酸饮食小鼠而言,胰岛细胞损害更为严重,具有更为严重的脂毒性。

图:TUNEL staining检测 图:血浆胰岛素监测

注:Ctrl表示正常饮食小鼠,HSD表示喂食硬脂酸小鼠,HPD表示喂食软脂酸小鼠

2.硬脂酸提高了胰岛的miR-34a-5p表达水平

通过以上检测作者确定了硬脂酸对胰岛有一定损害,那对分子水平有何影响呢?作者利用miRNA芯片进行了检测分析。结果发现受硬脂酸影响的miRNA有19个(分别与喂食软脂酸小鼠和正常饮食小鼠比较),其中6个上调,13个下调,miR-34a-5p变化最明显,并利用RT-PCR验证了此结果。

图:miRNA芯片检测和RT-PCR验证

3.miR-34a-5p促进了硬脂酸诱导的脂毒性

为了分析miR-34a-5p对硬脂酸诱导的脂毒性影响,作者将敲除的miR-34a-5p载体(AMO-34a-5p)转染硬脂酸处理过的胰岛素细胞(INS-1 cells),发现miR-34a-5p的沉默抑制了硬脂酸诱导的细胞凋亡,消减了硬脂酸对胰岛损伤。

图:miR-34a-5p沉默对细胞凋亡和胰岛损伤影响

同时作者研究发现,硬脂酸抑制了BCL-2和BCL-W的表达,但是miR-34a-5p的沉默反转了硬脂酸诱导的BCL-2和BCL-W表达量降低情况。过表达miR-34a-5p可以降低BCL-2和BCL-W的表达,并利用荧光素酶系统验证了miR-34a-5p和BCL-2、BCL-W的靶关系。

图:miR-34a-5p反转硬脂酸对BCL-2和BCL-W表达影响以及相互靶关系确定

4.P53调控miR-34a-5p表达

随后作者发现P53在硬脂酸处理的胰岛和INS-1细胞中表达量增加,沉默P53可以消除硬脂酸诱导的脂毒性,并且伴随着由硬脂酸诱导的miR-34a-5p过量表达的减少,约减少75%,同时BCL-2和BCL-W的表达量增加。

图: P53与miR-34a-5p和BCL-2、BCL-W关系

5.PERK调控miR-34a-5p的表达

PERK(ER应激的跨膜传感器)被硬脂酸诱导表达,沉默Perk可以强烈地阻碍硬脂酸诱导的P53和miR-34a-5p过量表达以及脂毒性,同时可使BCL-2和BCL-W被硬脂酸降低的表达量回升。

图: Perk对P53、miR-34a-5p和BCL-2、BCL-W的影响

结论

综上所述,作者认为Perk可以通过调控P53、miR-34a-5p、以及miR-34a-5p靶基因BCL-2和BCL-W的表达来调控硬脂酸诱导的脂毒性,这些结果为各位科研工作者在硬脂酸诱导脂毒性的分子机制上提供新视角,同时也在分子水平上解析了II型糖尿病发展机制。

参考文献

HuiminLu, Liuyi Hao, Songtao Lin,et al. Elevated circulating stearic acid leads to a major lipotoxic effect onmouse pancreatic beta cells in hyperlipidaemia via miR-34a-5p-mediatedPERK/P53-dependent pathway. Diabetologia, 2016, DOI 10.1007/s00125-016-3900-0.

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    【本文标签】:分子作用 ncRNA miRNA 糖尿病
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