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人全基因组SMRT测序

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浏览:- 发布日期:2017-08-11 10:53:49【

人类遗传学领域的核心是遗传变异研究。越来越多的人意识到,SNVs不能描述人类遗传变异的全部故事,结构变化可能是健康和疾病易感性的重要驱动因素[1]。事实上,人类基因组中的变异大多产生在结构变异中[2]。变异的发现与测序技术和计算算法的发展紧密相连,由于人类遗传变异的复杂性和测序技术的偏差,多年来建立“黄金标准”参考基因组的努力一直未竟全功。利用三代全基因组测序,可以获得一个基因组上所有类型的变异:

  • 生成特异的,针对特定疾病、个人或人群的金标准参考基因组

  • 通过将遗传背景与参考相匹配来提高研究效果;

  • 发现新的变异,研究以往难以表征的区域;

  • 准确评估所有变异位点,没有偏好性。

随着我们对人类基因组变异理解的深入,有一点会越来越明显:一个共同的人类参考基因组并不是一个一刀切的方案[3]。可以预见,最终每个人都将是她或他自己最好的参考基因组。

特色研究:长读长数据发现SV、基因型鉴定[4]

利用长读单倍体基因组序列数据进行的结构变异发现和基因分型:科学家使用SMRT测序来扫描人类基因组的结构变异,而在这项研究的发现中,有超过89%在千人基因组计划(1,000 Genomes Project)中被遗漏。

该研究中SMRT测序达到了60X以上的覆盖度,利用FALCON进行组装。数据合并后得到的“理论二倍体”中,作者找到了对应于两个单倍型之间13.4Mbp序列差异的总共30,062个SV(图1A),其中包括千人基因组报告的2,504个SV中的44%,高达89%被千人基因组计划遗漏(图1B);与千人基因组计划相比,作者发现的InDel有72%是新的(图2B),且观察到,当InDel长度超过7bp时,检测灵敏度增加了五倍(图2A)。作者将其开发的SMRT-SV Genotyper软件应用于二代测序数据,得到的基因分型结果与三代测序数据的分析大体上一致(图3A),且验证富含GC的区域不太可能用二代测序数据来做基因分型(图3B)。

图1 | Structural variant (SV) discovery.

图2 | Indel discovery.

图3 | SMRT-SV genotyping with Illumina sequence data.

参考文献

[1] Baker M. Structural variation: the genome's hidden architecture[J]. Nature methods, 2012, 9(2): 133-137.

[2] Levy S, Sutton G, Ng P C, et al. The diploid genome sequence of an individual human[J]. PLoS biology, 2007, 5(10): e254.

[3] Church D M, Schneider V A, Graves T, et al. Modernizing reference genome assemblies[J]. PLoS biology, 2011, 9(7): e1001091.

[4] Huddleston J, Chaisson M J P, Steinberg K M, et al. Discovery and genotyping of structural variation from long-read haploid genome sequence data[J]. Genome research, 2017, 27(5): 677-685.

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