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项目文章 | 欧易客户发现肝损伤程度决定肝细胞命运

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浏览:- 发布日期:2018-10-25 14:44:29【

今天给大家介绍另一篇转录组测序的客户文章。

文章由第二军医大学何志颖教授课题组5月14日发表于《Cell Death & Disease》,杂志影响因子5.965。该文章主要报道了肝细胞衰老可以通过激活免疫监视抑制癌变,肝的损伤程度决定了肝细胞的命运,即走向衰老或者癌变。

文章中转录组测序实验和分析工作由欧易生物完成。下面,带大家一起来看这篇文章的具体研究内容。

研究背景

  1. 目前仍缺乏治疗肝细胞癌的有效手段;

  2. 已证实细胞衰老在抑制癌病变中起重要作用,因此,作者猜想细胞衰老能不能成为治疗肝细胞癌的潜在靶点;

  3. 肝的损伤程度、肝细胞衰老和癌变三者的关系仍有待研究。

技术路线

以上就是这篇文章的技术路线。构建小鼠肝损伤模型,通过两种不同处理方法使得小鼠肝的损伤程度不同。

第一部分,通过鉴别细胞衰老的三种手段发现严重肝损伤处理(SALI)后细胞衰老程度更高。

第二部分,比较不同肝损伤程度的小鼠的肿瘤表达水平,发现轻度肝损伤处理(MCLI)癌变作用更明显。因此,肝细胞衰老可能具有明显的抑癌作用。

第三部分,作者通过转录组测序发现诱导细胞衰老后,Hippo信号通路显著富集,巨噬细胞相关基因显著富集。

在第四部分,作者通过免疫组化,发现肝细胞衰老激活了免疫细胞的表达如巨噬细胞、CD4 + Th1细胞和NK cells,并且诱导细胞衰老后趋化因子CCL2和CD11b阳性衰老诱导的骨髓细胞表达量均升高。

因此,作者得出结论:肝细胞衰老可以通过激活免疫监视以此抑制癌变。

研究内容

1. 严重肝损伤处理(SALI)后细胞衰老程度更高

作者首先构建诱导小鼠的不同肝损伤程度模型(Fah −/−),即严重肝损伤的小鼠SALI(不喂食NTBC)和轻度肝损伤小鼠MCLI(喂食少量的NTBC)。

通过观察细胞衰老的三个特征(β-半乳糖苷酶活性、SAHF形成以及p21的表达水平)发现,相对于轻度肝损伤处理(MCLI),严重肝损伤处理(SALI)后肝细胞衰老程度更高。下图展示不同时期SALI组小鼠肝细胞衰老特征鉴定结果。

图1 严重肝损伤处理后细胞衰老程度更高

2. 轻度肝损伤处理(MCLI)癌变作用更明显

不同肝损伤处理后,计算小鼠的肿瘤大小、数量以及发生率,发现轻度肝损伤处理(MCLI)的癌变作用更明显,表明肝细胞衰老可能具有抑癌作用。

下图展示两小鼠肿瘤大小、数量以及发生率的结果。

图2 轻度肝损伤处理(MCLI)癌变作用更明显

3. 肝细胞衰老诱导后基因表达谱分析

图3 转录组测序分析细胞衰老诱导的基因表达谱

转录组测序结果如上图所示

作者通过聚类分析和KEGG发现,Hippo信号通路在肝细胞衰老组中显著富集,Hippo信号通路是一个抑癌通路。通过GO富集分析发现,巨噬细胞相关基因在细胞衰老组中显著富集。因此,作者猜想,细胞衰老抑癌的原因可能是因为免疫细胞的激活。

4. 肝细胞衰老通过激活免疫监视抑制癌变

通过免疫组化标记三种免疫细胞的标志物:T-bet(CD4 +Th1细胞)、CD68(巨噬细胞)和CD57(NK细胞),发现肝细胞衰老激活了免疫细胞的表达。另一方面,有报道证实衰老肝细胞分泌的趋化因子CCL2可以招募未成熟的骨髓细胞分化成巨噬细胞清除恶化前的衰老细胞。

作者标记CCL2发现,肝细胞衰老诱导后CCL2和CD11b阳性衰老诱导的骨髓细胞表达量均升高。因此,作者得出结论:肝细胞衰老可以通过激活免疫监视抑制癌变,肝的损伤程度决定了肝细胞的命运,即走向衰老或者癌变。

下图展现T-bet、CD68和CD57的标记结果

图4 肝细胞衰老通过激活免疫监视抑制癌变

最后,作者用如下示意图展现该文章的主要内容

参考文献

Wang C, Chen W J, Wu Y F, et al. The extent of liver injury determines hepatocyte fate toward senescence or cancer[J]. Cell death & disease, 2018, 9(5): 575.

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本文系欧易生物原创

转载请注明本文转自欧易生物

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