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原来转录过程这么不规矩!——可变剪接

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浏览:- 发布日期:2017-07-12 09:39:42【

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如大家所知,RNA是由DNA转录而来的。然而,作为一个转录本来源的DNA转录区域却不一定是由某个连续DNA片段提供的,其中甚至可能有间隔DNA转录区的交叉,不同区域不同顺序的转录产物共同组成一个转录本,极大增加了DNA产生RNA的复杂度。高通量测序和表达谱芯片可以检测这种非常有意义的转录本剪接,今天小编就带大家简单了解一下可变剪接。

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概述

可变剪接是指从一个mRNA前体中通过不同剪接方式(选择不同的剪接位点组合)产生不同的mRNA剪接异构体的过程。

生物的复杂性与基因数量存在较大的差异,其主要原因在于蛋白质组的差异。而基因重排,RNA编辑和可变剪接等机制可以从一个基因产生多种蛋白,从而使蛋白质组的蛋白质的数量超过基因组中的基因数量。从影响的基因数量和生物种类的范围来看,可变剪接是扩大蛋白质多样性的最重要的机制[1]。

在人基因组中,大约95%的多外显子基因存在可变剪接[2]。单独一个基因通过可变剪接产生十几种剪接异构体的现象很常见。最突出的例子是果蝇的Dscam基因,其潜在的可变剪接类型有38016个[3]。

可变剪接还能与其他RNA加工过程(如RNA编辑)联系起来共同作用,其基因产物更为复杂[4]。

所以可变剪接在从RNA至蛋白质的过程中有着巨大的影响!

分类

可变剪接分为五种模型(见下图):

1) 外显子跳跃(Exon Skipping or cassette exon),最常见的类型;

2) 互斥外显子(Mutually Exclusive Exon);

3) Alternative 5’donor site;

4) Alternative 3‘acceptor site;

5) 内含子保留(Intron retention).

作用

已有实验研究表明,可变剪接在产生受体多样性、控制调节生长发育等方面起决定性作用。尤其表现在神经系统和免疫系统。这与该类系统的功能多样性和反应敏感性是密切相关的。许多遗传疾病都与剪接繁盛异常紧密相关。据估计,导致疾病的变异中约15%会影响pre-mRNA的剪接。

同时,剪接异常也是众多癌症的一个常见特征。和癌症相关的细胞迁移、细胞生长调控、荷尔蒙响应性、细胞死亡和化疗反应中基因表达变化都可能和可变剪切相关。

与疾病相关的几种典型剪接变异:

1) 点突变;----地中海贫血[5]

2) 与疾病相关的短重复元件突变;----Alport综合症[6]

3) 单核苷酸多态性;----阿兹海默症

4) 可变剪接产生蛋白质亚型的比例改变;----神经退化性疾病

5) 剪接因子的缺失。----脊髓型肌萎缩

分析

可以进行如下的可变剪接分析:

1) 可变剪接筛选,利用Splicing Index进行筛选;

2) 可变剪接模型分类(注:需要有3个样本以上生物学重复);

3) 可变剪接相关基因的GO,KEGG Pathway注释等。

参考文献

[1] Black, Douglas L. (2003). "Mechanisms of alternative pre-messenger RNA splicing".Annual Reviews of Biochemistry 72 (1): 291–336.

[2] Pan, Q; Shai O; Lee LJ; Frey BJ; Blencowe BJ (Dec 2008). "Deep surveying of alternative splicing complexity in the human tranome by high-throughput sequencing". Nature Genetics 40 (12): 1413–1415.

[3] Schmucker D, Clemens JC, Shu H, Worby CA, Xiao J, Muda M, Dixon JE, Zipursky SL (2000). "Drosophila Dscam is an axon guidance receptor exhibiting extraordinary molecular diversity". Cell 101 (6): 671–84.

[4] Cramer, P., Pesce, C. G., Baralle, F. E. & Kornblihtt, A. R. Functional association between promoter structure and tran alternative splicing. Proc. Natl Acad. Sci. USA 94, 11456–11460 (1997).

[5] RADMILOVICM,ZUKICB,STANKOVICB,et al. Thalassemia syndromes in Serbia:an update [J]. Hemoglobin,2010,34(5):477-485.

[6] KNEBELMANNB,FORESTIERL,DROUOTL,et al.Splice-mediated insertion of an Alu sequence in the COL4A3 mRNA causing autosomal recessive Alport syndrome [J]. Human Molecular Genetics,1995,4 (4):675-679.

[7] Alberto R. Kornblihtt, Ignacio E. Schor, Mariano Alló, Gwendal Dujardin, Ezequiel Petrillo and Manuel J. Mu?oz. Alternative splicing: a pivotal step between eukaryotic tranion and translation[J]. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Mar;14(3):153-65.

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