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2016.12.9 每日早知道

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浏览:- 发布日期:2016-12-09 08:44:00【

周五

Nature:重大发现!鉴定出负责启动和促进多种肿瘤转移的细胞
在一项新的研究中,西班牙研究人员通过一种特定的被称作蛋白CD36的标志物鉴定出转移起始细胞(metastasis-initiating cell)。这种在肿瘤细胞膜中发现的蛋白负责摄取脂肪酸。CD36活性和对脂质代谢的依赖性可将转移起始细胞与其他的肿瘤细胞区分开来。相关研究结果于2016年12月7日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36”。

研究人员在来自具有不同侵袭性程度的口腔癌病人的样品中发现转移性CD36+细胞。在分析的口腔癌中,少量的细胞经发现具有启动转移的能力。让不会发生转移的肿瘤表达CD36使得它们产生转移性。

再者,研究人员证实CD36对转移的影响对黑色素瘤细胞和官腔乳腺癌细胞是一样的。类似地,对病人样品的统计学分析结果揭示出卵巢癌、膀胱癌和肺癌转移也是依赖于CD36。

论文通信作者、西班牙巴塞罗那生物医学研究院(IRB Barcelona)干细胞与癌症实验室主任Salvador Aznar Benitah说,“尽管迄今为止我们并没有在所有肿瘤类型中进行这样的测试,但是我们能够声明CD36是转移性细胞的一种通用标志物,也是我了解的第一个转移特异性的标志物。”

论文第一作者Gloria Pascual说,“我们如今能够在实验室中获得转移性细胞。这将允许我们追踪它们,并且研究它们在肿瘤中的分布、它们附着在何处、它们何时离开它,或者它们为何对脂肪如此敏感,以及其他问题。”

Aznar Benitah指出,“我们期待这项研究对科学界产生重大影响,而且进一步加快转移研究。我们希望能够验证CD36作为一种抗转移治疗的潜力。”

脂肪和转移
考虑到脂肪代谢参与转移和CD36在这个过程中的功能,研究人员的下一个问题是:脂肪摄入对转移产生直接影响吗?研究人员给小鼠提供高脂肪饮食(比正常饮食高出15%的脂肪,相当于所谓的“自助餐饮食”)。他们随后将口腔瘤样品接种到小鼠体内,在标准饮食条件下,这会导致30%的小鼠发生肿瘤转移。引人注目的是,在吃高脂肪饮食因而血液中具有更高脂质含量的条件下,大约80%的小鼠产生更多的更大的转移瘤。

研究人员也测试了一种特定的脂肪酸---棕榈酸---对转移的影响。这种源自植物的脂肪酸是棕榈油的主要组分,在椰子油和其他油中也存在较低的比例,而且用于多种加工食品中。他们利用棕榈酸对口腔瘤处理了两天,然后将这种口腔瘤注射到吃标准饮食的小鼠体内。他们观察到这些小鼠患上转移性肿瘤的比例增加了50%~100%。这就是说,所有小鼠以一种依赖于CD36的方式发生肿瘤转移。

Aznar Benitah提醒道,“在接种人肿瘤细胞的小鼠体内,脂肪摄入和依赖于CD36的转移潜力增加之间似乎存在直接的关联性。还需开展更多的研究来解释饮食与转移之间的这种耐人寻味的关系,毕竟工业化国家正在记录到饱和脂肪和糖摄入量发生显著的增加。”

Aznar Benitah解释道,“正如在结肠癌等一些肿瘤中已被证实的的那样,以及我们在这项研究中所证实的那样,脂肪是机体功能所必需的,但是不受控制的摄入能够对健康产生影响。”

CD36是肿瘤转移的一种治疗靶标吗?
这项研究在免疫抑制小鼠和具有完整免疫系统的小鼠体内证实了阻断CD36蛋白的抗转移效应。所有的测试结果都取得类似的结果。当给这些小鼠接种肿瘤细胞时,抑制CD36会完全清除它们的转移潜力。此外,注射阻断CD36的抗体到已建立转移瘤的小鼠体内会导致20%的小鼠完全清除转移瘤,而对其他的小鼠而言,它们的转移病灶数量和它们的大小发生80%~90%的显著下降。

在实现抗转移效应所需的治疗窗口内,这些小鼠耐受这种治疗,而且在它们的尸体解剖、血液和组织分析中没有观察到无法忍受的副作用。

研究人员正在与英国医学研究理事会技术(MRC Technology)合作共同开发新的基于抗体的适于治疗多种癌症病人的抗CD36疗法。如果开发这种新的疗法取得成功的话,那么一种新产品可能在5到10年内就可在市场销售。(生物谷 Bioon.com)

药情咨文:2016年最新药物、药靶统计
今天《自然药物发现》杂志发表了一个由欧洲生物信息研究所、新墨西哥大学、和英国癌症研究院合作研究结果,统计到目前为止FDA批准药物数量和这些药物的作用靶点。至2015年现在共有1578个FDA批准药物,作用于893个靶点,其中有667个人体靶点(其余为细菌、病毒靶点)。如果包括美国以外上市的抗疟疾药物,那么药物总数为1669个,其中1419个小分子、250个生物大分子药物。

本文部分作者2006年曾发表过类似文章,当时统计有1357个药物、324个靶点。过去10年药物增加了221个,靶点却增加了343个。这一方面是因为蛋白激酶是过去10年的一个主要方向,而很多激酶抑制剂有多个靶点。但更重要的是作者计算靶点的方法有了变化,比如把功能复合物细化到每个单元、不仅考虑基因还考虑表达后蛋白修饰、蛋白亚型等。

和10年前类似,GPCR、离子通道、核受体依然是主要药靶,但激酶抑制剂现在成为另一个主要药物。这四类蛋白成为当今药物靶标的四大家族,占整个药靶的44%。蛋白酶抑制剂也增长很快,占到4%。过去10年新药增长最快的领域为抗癌、免疫抑制、抗病毒、降糖、抗凝,而心血管、中枢神经等传统领域则相对安静。比较针对某类靶点的合成化合物数量和上市药物数量,GPCR、核受体药物发现效率较高,而激酶、蛋白酶抑制剂则效率较低。

制药界年复一年拼死拼活地干到底发现多少新药、这些新药到底创新程度怎样是个重要统计数字。FDA批准新药数目很容易统计,但是要找出这些药物对应的靶点却不是一件容易的事情。因为要找出这些靶点你得首先假设药物是通过一个或多个靶点起作用,然后得在每个药物能结合的蛋白中找到产生疗效的蛋白。另外如何知道是抑制还是激活起的作用也并非易事。所以三个单位跨洲合作并非是牛刀杀鸡。

药物是通过单个靶点还是多个靶点起效难以准确定义。实践中如果类似药物活性类似、选择性很好但不同,如果这些药物临床疗效类似则基本认为是单靶点起效,如果有人体基因变异和动物基因敲除数据支持则更为确凿。如果药物同时和多个蛋白结合,如GPCR和激酶抑制剂则难以判断靶点是一个还是多个蛋白。如果是一个是哪一个也难以判断,尤其考虑到很多药物活性可以很差(2006年那篇文章统计有10%药物IC50大于1 mM)。加上靶点组织分布、游离药物浓度、活化代谢产物等可测不可测因素,找到真正靶点更加困难。

这一切还是建立在蛋白活性与临床疗效相关这个逻辑框架之上,而生物体可能比这个模型复杂得多。很多基因敲除、彻底失去功能在正常条件下并没有显着表型变化,只有特定环境压力才能产生变化。而人的鼻子能闻到亿万分之一的戊硫醇,这样低的浓度能改变多少靶点功能?安慰剂也经常有很强的治疗效果,安慰剂的靶点是什么?为什么富马酸二甲酯、碳酸锂这些化工原料都能成为药物,而我们辛辛苦苦高度优化的化合物却什么疗效都没有?这是我们找新药还是新药找我们?

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