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2017.3.27 每日早知道

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浏览:- 发布日期:2017-03-27 08:46:29【

周一

2017年3月Cell期刊不得不看的亮点研究
3月份即将结束了,3月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.Cell:长生不老药有望即将来临
doi:10.1016/j.cell.2017.02.031

在一项新的研究中,研究人员发现一种肽能够选择性地寻找和破坏阻止组织正常更新的衰老细胞,并且证实定期注射这种肽能够改善自然衰老的小鼠和经过基因改造快速衰老的小鼠的寿命。这项概念验证研究发现一种抗衰老细胞疗法能够逆转年龄相关的毛发丢失、肾功能较差和虚弱。这种疗法当前正在接受测试它是否也延长寿命,而且人体安全研究也正在计划当中。相关研究结果发表在2017年3月23日的Cell期刊上。

这种肽是在4年的试错过程中开发出来的,而且是建立在将近10年研究衰老细胞的弱点的基础上的,利用这些弱点,人们有望开发一种抵抗衰老的某些方面的治疗方案。这种肽的工作机制是阻断与衰老相关的蛋白FOXO4指示另一种蛋白p53不要导致细胞自我摧毁的能力 。通过干扰这种FOXO4-p53交谈,它导致衰老细胞经历凋亡。基于这种肽的作用机制,它被称作修饰性FOXO4-p53干扰肽。它其实是 FOXO4肽的D-retro inverso异构型(D-retro inverso isoform, DRI),即FOXO4-DRI。DRI是利用D型氨基酸取代肽链中的正常L-型氨基酸,并且反转这种肽链主骨架方向而获得的。

在衰老细胞中,这种肽才导致细胞死亡。这些研究人员给小鼠治疗了10多个月,每周三次给它们注射这种肽,而且没有观察到任何明显的副作用。FOXO4几乎不在非衰老细胞中表达,这就使得它备受关注,这是因为FOXO4-p53相互作用特别与衰老细胞相关,但不与正常的细胞相关。”

这些研究结果是在这种治疗过程的不同时间取得的。具有大片毛发丢失的快速衰老小鼠在治疗10天后开始恢复它们的毛发。在大约3周后,健康益处开始展现出来:接受这种肽治疗的衰老小鼠奔跑的距离是没有接受这种治疗的衰老小鼠的2倍。在治疗一个月后,衰老小鼠表现出指示健康肾功能的标志物水平增加。

2.Cell:揭示疫苗中的减毒脊髓灰质炎病毒恢复毒力机制
doi:10.1016/j.cell.2017.03.013

脊髓灰质炎(polio, 也称作小儿麻痹症)几乎被根除了。如今,大多数脊髓灰质炎爆发风险并不是来自于野外的脊髓灰质炎病毒(poliovirus),而是来自于由减毒脊髓灰质炎病毒组成的口服疫苗。这些病毒积累突变,从而允许它们在未充分接种的人群中传播,重新获得毒力,甚至导致疾病爆发。如今,根据一项新的研究,研究人员绘制出脊髓灰质炎病毒发生的一系列突变,这可能解释了一些疫苗衍生脊髓灰质炎病例如何能够产生。相关研究结果发生在2017年3月23日的Cell期刊上。

在过去,所有三种OPV毒株发生毒力恢复,导致疾病爆发,但是这通常是在口服脊髓灰质炎疫苗的2型脊髓灰质炎病毒(OPV2)中发生的。OPV2流行病已在白俄罗斯、中国、埃及、马达加斯加和尼日利亚等地方发生了几十次。鉴于野生的OPV2病毒在1999年已被根除,公共卫生工作者在2016年4月开始使用一种基于减毒的1型脊髓灰质炎病毒和3型脊髓灰质炎病毒的二价疫苗。利用来自传播的源自OPV2的强毒病毒的424种序列(代表着大约30次独立的OPV疾病爆发),这些研究人员构建出一种进化树,表明这些OPV病毒如何从初始的减毒疫苗病毒中进化出来。

起初,这些研究人员期待在每次流行病中发生的每种突变会在他们的分析中发挥着重要的作用。相反,他们发现1000多种突变在这个进化树的每个分支中是共有的。为了着重关注经历正向选择的这些突变(因而可能在病毒毒力中发挥着作用),他们使用了特拉维夫大学研究员Adi Stern开发出的一种数学模型。基于这项分析,他们确定这种减毒的OPV病毒分三个阶段恢复毒力。首先,三种早期的“管家基因”突变为这种病毒进化作出准备。接着,这种病毒基因组的5’非翻译区与肠道中的一种人肠道病毒的5’非翻译区发生重组。最后,额外的突变进一步增加这种病毒的适应度,这其中就包括很多不会改变蛋白氨基酸序列的同义突变。

3.Cell:打破常规!发现独特的DNA编辑功能
doi:10.1016/j.cell.2017.02.020

一种单细胞纤毛虫物种以一种看似不可能的方式使用细胞转录复合体。在一项新的研究中,来自瑞士伯尔尼大学的研究人员首次详细地描述了 “垃圾DNA”在遭受降解之前转录的机制。这种机制是非常巧妙的。

当来自伯尔尼大学细胞生物学研究所的Mariusz Nowacki发现小RNA在清除来自草履虫DNA的片段中发挥着调节的功能时,他和他的团队研究起了其中的分子机制:这些小RNA是怎么产生的?它们的确切功能是什么?他们很快发现在对DNA片段的清除中似乎存在一种反馈循环。这些DNA片段之前被认为是没有用处的。它们是从草履虫基因组中切离出来的,随后被降解掉。然而,在降解之前,它们起着小RNA模板的作用,它们所产生的小RNA接着有助切割出更多的这些DNA片段。一旦启动,这种金字塔式系统即通过产生小RNA自我强化。

尽管这种系统看似如此美丽和迷人,但是这些研究人员也遇到一个严重的问题:通常,细胞转录复合体需要更长的DNA片段才能运作,因此这些小切离DNA片段(长度甚至不到30个碱基对)如何能够起着模板的作用?如果针对这一点没有一种很好的解释,那么这整个理论看起来是非常难以置信的。Nowacki回忆道,“这是一种有趣的侦探工作。”他们作出一种猜测:所有他们需要做的事情是证明这种猜测。“我们事实上并不是寻找未知的世界,这是因为我们很快有一种新的想法,随后就是测试这种想法。”他们的猜测经证实是正确的:草履虫找出一种方法将小切离DNA片段随机地串联在一起形成一条链,一旦这条链达到合适的长度(大约200个碱基对),就将它的末端连接在一起形成这些小切离DNA片段的环形串联体。这些环形串联体经转录后产生双链RNA。所产生的双联RNA在Dicer样蛋白的切割下产生一群具有调节功能的小RNA,而且这些小RNA与小切离DNA片段在序列上准确地匹配。

4.Cell:地球生命起源新假说?
doi:10.1016/j.cell.2017.02.001

进化仿佛是许多"鸡与蛋"的问题的合集,不过,其中最有意思的一个问题是"在核酸出现之前,地球上是否有生命的存在?"如今,来自波士顿大学以及MIT的研究人员发现了磷元素出现之前的最早的生化反应。众所周知,磷元素是遗传物质核酸的必要组成元素。也就是说,在核酸生命出现之前,地球上就已经出现了代谢反应。他们发现了一系列不需要磷元素参与的生化代谢通路。这一发现无疑填补了我们对引发地球生命起源的复杂生化反应的认知。

我们如今对生命的理解是基于复杂的化学反应,这一化学反应不仅需要模板用于复制,而且需要足够的能量将其从简单的化学分子组成有序的复合体。

在RNA假说中,RNA链应该是最早的生命的前体。这一多聚物不仅包含了丰富的信息,而且本身就是一个化学机器。但这一假说的问题在于,RNA本身并不具有能量,它需要借助外部的力量才能完成代谢反应。不仅如此,RNA分子中含有磷元素,而这一分子通常情况下难以进入有机世界中。其它的生命早期形式的假说认为早期的代谢机器已经能够从环境中吸收能量,以热或光的形式。并将其通过化学反应储存在有机物种。最终,这些最原始的代谢反应与RNA结合在一起,历经漫长时间的演化,最终形成了我们所认为的最早的细胞。然而,在现代物种中代谢极度以来不ATP以及NADP等小分子能量载体,而这些载体仍然含有磷元素,这就回到了最初的困扰。

而研究者们最近找到的新的代谢途径,该途径依赖于硫元素完成代谢反应,而硫元素则是数十亿年来富集于地球海洋中的元素类型。关于硫元素是早期生命代谢的中心元素这一想法已经不算新鲜,20世纪早期的德国生化学家就提出硫化铁或硫化镍能够催化深海火山中的碳元素固定反应。他将其称为最早的有机形式。这一说法固然可信,但还是需要直接的证据加以证明。

对此,研究者们利用系统生物学的手段对进化历史上的生物化学反应进行系统性地分析,并且在发现了深海中富含的八种不含磷元素的化合物。之后,通过数学计算的方法进行了模拟代谢反应,并加入了硫化铁等无机物,希望得到尽可能多的反应结果。结果显示,模拟分析得到了315种化学反应,涵盖260种代谢物。其中包括许多对生命必须的物质,例如核酸以及脂肪酸等等。这一研究结果能够进一步扩展我们对于早期生命起源的理解。

5.Cell:癌基因“遗传平衡”或会影响患者对癌症疗法的反应
doi:10.1016/j.cell.2017.01.020

进行癌症疗法的选择越来越需要确定肿瘤细胞中是否含有一些特殊突变的癌基因会驱动癌细胞异常生长,并且确定是否癌细胞会对特殊药物耐受或敏感,近日来自加州大学旧金山分校的研究人员就通过研究发现,以常见的癌基因KRAS突变为例,患者对疗法的反应往往会随着肿瘤的不断进化而发生改变,相关研究刊登于国际杂志Cell上。

研究者指出,从肿瘤细胞基因组的DNA序列中鉴别出独特的异常表现或许能够帮助研究人员指导癌症疗法的决策,而癌基因KRAS“失衡”或许也会成为极具临床价值的遗传特点。文章中,当研究人员对能够产生多种不同白血病的小鼠进行研究时,他们鉴别出了一种特殊的“离群情况”,也就是说,在疗法之前这种癌症势头非常凶猛,其对MEK抑制剂靶向疗法的反应会持续下去,或者说是癌细胞会随着时间对药物产生耐受性,这些因素都会驱动研究人员探究特殊遗传改变和不同疗法反应之间的关联。

这种白血病个体的每个染色体上都会出现KRAS突变,其会促进癌症不断恶化,同时还会对MEK抑制剂变得脆弱,当疗法进行后,白血病还会不断复发,而且患者机体第三号染色体上又会携带一个正常拷贝的KRAS基因,这就会使得个体的疾病对药物耐受。研究者Michael Burgess博士表示,对癌症小鼠模型进行研究我们能够轻松阐明药物反应以及癌症耐受的机制,但在人类癌症中,组织往往供不应求,而且研究者指挥在肿瘤进化的某一个时间点获取患者的肿瘤组织进行研究。

研究人员表示,同上述“离群”小鼠癌症类似的KRAS遗传特性或许和人类结肠癌细胞系对MEK抑制剂疗法的易损性有直接关系,研究者对1100多份活组织样本进行分析后发现大约有55%的样本中都出现了正常KRAS基因缺失或突变基因的复制现象,也就是说KRAS驱动的人类癌症组织来源各种各样的组织。

6.Cell:“水凝胶”态蛋白质帮助细胞响应刺激
doi:10.1016/j.cell.2017.02.027

当细胞受到外界环境的刺激(如加热、饥饿)时,细胞内的蛋白质和 RNA 分子会相互聚集,形成团块。长期以来,这些团块被认为是细胞损伤的标志,是有害的功能失调的分子,因而是需要被细胞清除掉的。例如,在阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)等神经退行性疾病的患者大脑中,我们都能观察到聚集成团的蛋白质累积在垂死的神经元内。近日,芝加哥大学的研究人员在《Cell》发文称他们发现,在出芽酵母中存在一种名为 poly(A)结合蛋白(Pab1)的蛋白质分子能够通过形成团块来响应外界刺激,帮助细胞渡过难关。

这项研究中,研究人员试图把 Pab1 团块分离出来。在显微镜下,那些团块看起来像圆形的水滴,与其说是团块,倒不如说是水凝胶,质地有点像果冻或是牙膏。最重要的是,当研究人员在活细胞中干扰这种水凝胶的形成时,这些细胞就失去了应对外界刺激的能力。也就是说,Pab1 水凝胶的形成,非但没有损害细胞的正常功能,还增强了细胞的适应性。

近年来,大量的研究表明,形成蛋白质液滴和水凝胶是细胞组织和重塑自身的重要方式。其中有一个过程——“相分离”——是水凝胶形成所必须的,就像沙拉酱中的油和醋,虽然都是液体,却能够彼此分开。为了发生相分离,之前的研究通常会使用极端的实验条件,如高浓度的蛋白质或添加剂。而这项研究表明,细胞在受到外界刺激时,正常浓度的 Pab1 蛋白以及正常的细胞环境内就可以发生相分离。在文章中,研究人员暗示这可能是因为 Pab1 在响应刺激时能够协助表达特定的 mRNA,这些 mRNA 翻译出应激蛋白,帮助细胞生长。

除此之外,研究人员还在研究如何将 Pab1 的水凝胶液滴分散成单个分子。研究相分离的逆转过程能够帮助我们理解这一过程为什么会失败。例如,在神经退行性疾病(阿尔茨海默氏病、ALS 等)患者的神经细胞中,蛋白质团块的存在可能是细胞利用相分离过程应对刺激的结果,是有益的。但问题是,细胞无法使这些团块返回到其正常状态。

7.Cell:中国科学家在钾离子通道结构方面取得重要进展
doi:10.1016/j.cell.2016.12.028

2017年1月12日,国家蛋白质科学研究(上海)设施电镜分析系统用户北京大学分子医学所陈雷研究组与清华大学生命科学学院高宁研究组在《细胞》杂志联合发表题为《胰岛细胞ATP敏感的钾离子通道结构》(Structure of a Pancreatic ATP-sensitive Potassium Channel)的研究论文,解析了ATP敏感的钾离子通道(KATP)的中等分辨率(5.6?)冷冻电镜结构,揭示了KATP组装模式,为进一步研究其工作机制提供了结构模型。

生物体进化出多种方式来感知细胞内能量状态,从而维持能量稳态。KATP通道可以在细胞内ATP水平升高时关闭,从而使钾离子无法外流,进而使膜的兴奋性增加。通过这种方式,它们将细胞内的代谢水平转化为电信号。这些离子通道广泛的分布于很多组织中,并且参与多种生命过程。在胰岛β细胞中,KATP可以间接的感受血糖浓度,控制胰岛素的释放:当血糖升高时,由于β细胞对血糖的主动摄取和代谢,细胞内ATP浓度升高,ATP直接结合在KATP上并抑制其活力,使钾离子无法外流,导致细胞膜的去极化,从而激活电压门控的钙离子通道,进而导致钙离子的内流。钙离子浓度的升高会引起胰岛素的释放,从而降低血糖浓度。KATP的突变会导致很多遗传性代谢疾病。例如,KATP的抑制剂可以用于治疗二型糖尿病,其激活剂可以用于治疗高胰岛素症。

KATP是一个异源八聚体膜蛋白,分子量在880kDa左右。通过冷冻电镜的方法,陈雷研究组和高宁研究组联合解析了KATP蛋白在别构抑制剂药物格列本脲结合状态下的结构,分辨率为5.6?。该结构清晰的显示了KATP的组装模式,提出了KATP被抗糖尿病药物格列本脲别构抑制以及被PIP2别构激活的可能机制。

8.Cell:山东大学张亮然教授揭示人染色体同源重组的奥秘
doi:10.1016/j.cell.2017.02.002

减数分裂是配子形成的基础的细胞程序。对于这个程序,同源染色体之间的交叉互换发挥重要作用,以确保生殖隔离(regular segregation)。染色体交叉互换的几种类型进行归纳,包括同源染色体之间的对等交叉互换和不对等交叉互换、姐妹染色单体之间的交叉互换、染色体自身交叉以及非同源染色体之间的交叉互换。

山东大学张亮然教授最新成果揭示了减数分裂过程中这一机制,文章发表在最新的Cell上。张亮然教授团队提出在人类男性和女性减数分类过程中交叉形成现象,并进行建模分析。结果表明男性和女性重组在大多数阶段是相似的过程。然而,特别是在女性(但不是男性),?25%并没有进行交叉互换。此外,这种“女性特异性交叉成熟无效(female-specific crossover maturation inefficiency)”被认为是影响高水平的染色体错分离(mis-segregation)和产生的独特影响人类雌性卵母细胞的非整倍性(例如唐氏综合征)的主要因素。此外,在相同核中不同染色体上的交叉水平倾向于共变(co-vary),这是归因于染色质环大小(chromatin loop size)的global per-nucleus modulation的效应。成熟无效性可能反映对于女性的进化优势。

9.Cell:补体C3在癌症脑膜转移中扮演的重要角色!
doi:10.1016/j.cell.2017.02.025

近期,一项发表在权威杂志Cell上的文章从分子水平分析了癌症扩散到脑脊髓液(CSF),或者脑膜转移的过程,这一转移过程由尚未可知的机制介导,是一种常见且致命的过程。

CSF是一种无细胞、缺乏丝裂原代谢的微环境。研究者们选用肺癌和乳腺癌细胞系,研究其渗透并在CSF中生长的能力。

此项研究发现,补体成分3(C3)在四个脑膜转移模型中均上调,并证明其是癌症在脑膜内生长的必需物质。

在人类疾病中,CSF内癌细胞产生的C3与临床病程相关。原发性肿瘤中的C3表达预示着脑膜的复发。

此外,研究者们还发现癌细胞衍生的C3激活脉络丛上皮细胞上的C3a受体,破坏血脑屏障。

这种效应允许血浆成分,包括双调蛋白和其他有丝分裂原进入CSF并促进癌细胞生长。在这些临床前模型中证明了药物干扰C3信号对抑制脑膜转移的治疗是有益的。

10.Cell:MRP1蛋白多药抗性的底物识别结构基础
doi:10.1016/j.cell.2017.01.041

多药抗性蛋白MRP1是一个ATP结合转运蛋白盒,对许多的抗癌药物都具有抗性,并且在麻醉剂、抗抑郁药、他汀类药物和抗生素和使用和功效中起着重要作用。另外,MRP1还具有调控氧化还原平衡、炎症反应和激素分泌的作用。

最近,研究人员利用冷冻电子显微镜探究了牛MRP1蛋白两种构象的分子结构,包括没有任何底物添加的3.5埃载脂蛋白构象和添加了生理性底物的3.3埃复杂载脂蛋白构象,所添加的生理性底物为白三烯C4。研究人员发现,这些结构表明了MRP1可以通过形成一个单独的双边结合位点来识别一系列的具有不同化学结构的底物。同时,研究人员观察到了由白三烯C4诱导的MRP1较大的构象变化,这解释了底物结合来起始ATP水解依赖的转运子的方式特点。研究人员指出,通过对MRP1和P-糖蛋白结构的比较,促进了人们对这两个重要分子在化学疗法多药抗性中的一般的和独特的特点的认识。

11.Cell:人类适应性免疫救援固有免疫的先天性错误
doi:10.1016/j.cell.2017.01.039

近期,一项发表在权威杂志CELL上的研究描述了八个与常染色体隐性TIRAP缺乏相关的个体。威胁生命的葡萄球菌疾病发生在儿童期,但不是在其他七个纯合子。

在所有TIRAP缺陷个体的成纤维细胞和白细胞中,对所有Toll样受体1/2(TLR1 / 2),TLR2 / 6和TLR4激动剂的反应均受损。然而,对TLR2 / 6激动剂葡萄球菌脂磷壁酸(LTA)的全血反应仅 在指标病例个体中消除,此个体是缺乏LTA特异性抗体(Abs)的唯一家族成员。

通过抗LTA单克隆抗体(mAb),在此个体中,而不是在白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK-4)缺陷个体中,这种缺陷反应被逆转。抗LTA mAb同样也拯救了缺乏TIRAP,但不是TLR2或MyD88的 小鼠中的巨噬细胞应答。因此,获得性抗LTA Abs拯救了遗传性TIRAP缺乏的个体中TLR2依赖免疫的葡萄球菌LTA。在该患者中TIRAP和抗LTA Ab均缺乏是发生葡萄球菌病的基础。

12.Cell:揭秘遗传机制“漏洞”,大量基因能在受孕前后改变
doi:10.1016/j.cell.2017.01.037

生物体的遗传物质编码并不是固定的,在有机体的一生中可以随时改变或变异。单个编码的变化就是随机突变,会自发地发生,导致发育问题。在2月23日的Cell上刊登的一篇文章表明,无法 用随机突变解释的大量变化存在于一般人群中,这种多基因的改变发生在受孕之前或之后,它们可能会告诉科学家许多有关疾病的基本知识。

文章的第一作者兼通讯作者贝勒医学院的助理教授Pengfei Liu博士表示,“这项研究是对各种发育疾病的年幼患者进行临床检测的一个组成部分,研究人员完成了超过60,000个人的临床基因 组研究,其中大部分样品是在贝勒遗传学实验室完成。在这些样品中,有5份出现了极端数量的遗传变化,不能用随机事件来解释。”

研究人员分析的是拷贝数变异,也就是指的人体DNA中基因拷贝的数量。文章的另外一位通讯作者James R. Lupski教授说:“DNA中的拷贝数变异就像一本书中重复或者缺失的段落和页面。比 如说,如果一本书中重复了一两页,你可能会认为是随机错误。但假如有10个不同的页面出现了重复,你就会怀疑这不是偶然发生的了。我们希望能了解人类基因组中出现这许多个的新拷贝 数差异突变背后的基本机制”。

研究人员将这种现象称为multiple de novo copy number variants(多重全新拷贝数变异),从它的名称中可以看出,这些拷贝数变异数量很多,且是全新的(de novo)。这意味着携带这 种遗传变化的患者不是从他们的父母处遗传了这些突变,因为亲本都不携带这些突变。

在这种罕见的情况中,拷贝数变异增加两倍或三倍的可能比丢失的可能要多得多,而且是在儿童所有的细胞中都出现。由于不是从父母处遗传而来,研究人员认为额外的基因拷贝可能发生在 双亲的生殖细胞:精子或卵细胞中,并且是在受精之前或受精后非常早就出现了。

这种突变的遗传变化只发生在胚胎发育的早期阶段,之后就停止。研究人员指出有趣的是,尽管存在大量的突变,但这些年幼的患者只是出现了相对轻微的神经系统问题。研究人员正在分析 更多的患者样品,希望能寻找到更多的多个拷贝数变异的病例,继续深入的探索这种罕见现象。(生物谷 Bioon.com)


如何有效抵御阿尔兹海默病?
长期以来,很多老年人备受阿尔兹海默病的困扰,当然科学家们也一直在寻找帮助克服该病的新方法和策略,随着近年来研究的深入,科学家们在该领域取得了一定的研究进展,比如,日前刊登于国际杂志JACS 上的一篇研究报告中,来自韩国蔚山国家科学技术研究所的科学家通过研究就开发出了一种能水解淀粉样蛋白beta的化合物,这或许有望帮助攻克阿尔兹海默病。

那么如何有效抵御阿尔兹海默病呢?本文中小编对相关研究进行了盘点,分享给各位!

【1】Neuropharmacology:科学家开发出有望治疗阿尔兹海默病的新型药物
doi:10.1016/j.neuropharm.2017.01.011

乙酰胆碱是大脑中重要的一种神经递质,其在控制机体注意力和认知力上扮演着重要的角色,机体的乙酰胆碱系统失衡被认为是诱发阿尔兹海默病和血管性痴呆的原因之一。

近日,一项刊登在国际杂志Neuropharmacology上的题为“Pharmacological properties of SAK3, a novel T-type voltage-gated Ca2+ channel enhancer”的研究报告中,来自日本东北大学的研究人员通过研究发现,一种名为SAK3的药物或许能够有效治疗阿尔兹海默病。

这项研究中,研究人员通过研究发现,T型钙通道增强剂-SAK3能够通过激活记忆分子CaMKII,来刺激大脑中的乙酰胆碱释放并且改善大脑的认知功能;据研究者Fukunaga介绍,SAK3还能够降低小鼠模型机体中β淀粉样蛋白的产生,其或许就能够帮助研究人员开发首个疾病修饰化药物来预防轻度至中度阿尔兹海默病的发生。

【2】Lancet Neurol:科学家有望开发出首个治疗阿尔兹海默病的疫苗
doi:10.1016/S1474-4422(16)30331-3

截止到目前为止,很多用于治疗阿尔兹海默病的抗体药物仅仅能够靶向作用患者机体中淀粉样斑块,尽管最新的临床试验被认为能够更好地开发出治疗阿尔兹海默病的新型疗法,但因为会引发缓和出现严重的副作用,比如大脑中炎症和流体异常的积累,最后该临床试验在晚期阶段宣告失败,研究者推测引发副作用的原因或许就因为治疗性抗体或许会诱发血管中正常淀粉样蛋白的反应,或者会在患者血管壁上释放β-淀粉样蛋白。

近日,刊登于国际杂志The Lancet Neurology上的一项研究报告中,来自瑞典卡罗琳学院的研究人员通过研究开发了一种新型疫苗,其能够刺激特殊抗体的产生,随后产生的抗体就能够特异性地靶向作用病理状态的tau蛋白;健康的tau蛋白会经历一系列的结构改变形成抗体攻击的新区域,这种区域在健康的tau蛋白中并不存在,其仅会在早期阶段存在于疾病的tau蛋白中,因此抗体就能够拦截多有不同形式的病理性tau蛋白,除了具有重要的特异性外,这种抗体还能够同载体分子偶联,而该载体分子就能够产生相当大的免疫反应,还会带来在人类机体中并不存在的额外效益,从而避免免疫反应对机体自身的影响。

【3】Nature子刊:青光眼药物或可有效治疗阿尔兹海默病
doi:10.1038/cddis.2016.397

日前,一项刊登在国际杂志Cell Death and Disease上的研究报告中,来自伦敦大学的研究人员通过研究发现,治疗青光眼的药物或能潜在地治疗阿尔兹海默病。

在对大鼠进行的临床试验中,研究者发现,常用于降低青光眼患者眼压的药物溴莫尼定或许能够减少视网膜中淀粉样蛋白的形成,而淀粉样蛋白的形成被认为和阿尔兹海默病的发病直接相关。淀粉样斑块存在于阿尔兹海默病患者的眼睛视网膜中,因此研究者表示,视网膜可以被看作是大脑的眼神,其能够为研究者提供机会来帮助诊断并且追踪阿尔兹海默病的进展情况。

科学家们发现,药物溴莫尼定能够通过降低患者眼睛中β-淀粉样蛋白的水平降低视网膜细胞中神经变性的严重性,而利用药物来刺激可替代的非毒性蛋白的产生就能够实现上述结果,这种非毒性蛋白并不能够杀灭神经细胞;研究者希望这种药物对大脑也会带来类似的效应,尽管这在当前研究中并未进行检测。

【4】FAN:首次发现益生菌或可改善阿尔兹海默氏症患者大脑的认知功能!
doi:10.3389/fnagi.2016.00256

日前,一项刊登在国际杂志Frontiers in Aging Neuroscience上的研究报告中,来自伊斯兰阿萨德大学等机构的研究人员通过研究首次发现,益生菌能够改善人类大脑的认知功能,在最新的临床试验中,科学家们通过研究发现,在为期12周的研究中,每日单一剂量的乳酸菌和双歧杆菌或许能够明显改善在细微精神状态检查(MMSE)老年阿尔兹海默氏症患者的评分情况,MMSE是一种认知损伤的标准测试方法。

益生菌能够帮助机体抵御特定的感染性腹泻、肠激惹综合征、炎性肠病等疾病;长期以来研究者们假设,益生菌或许能够增强大脑认知功能,因为肠道菌群、胃肠道及大脑之间存在一种双向沟通的机制,即微生物群肠脑轴;在小鼠机体中,益生菌能够改善其学习和记忆能力,同时降低小鼠的焦虑感和抑郁表现,然而此前研究中研究者并未发现益生菌能够改善人类大脑的认知功能。

【5】JACS 科学家找到可以水解淀粉样蛋白beta的化合物,或将成为治疗阿尔兹海默症的良药!
DOI:10.1021/jacs.6b09681

阿尔兹海默症(AD)是最常见的痴呆症,为了寻找治疗AD的新药,来自韩国蔚山国家科学技术研究所(UNIST)Mi Hee Lim教授领导的研究团队开发出了一种基于金属的化学物质,可以像剪刀一样剪断淀粉样蛋白-β(Aβ),而Aβ是AD的特征蛋白。这项研究成果是美国化学学会会志(JACS)2017年2月的封面文章,同时也被选作JACS的亮点文章。

AD是老年人的第六大死因,尽管AD的确切病因还不清楚,但是研究人员认为有几个因素是可能的致病因。其中之一就是Aβ的聚集,它被认为是神经炎性斑的幕后黑手之一,而神经炎性斑是AD的病理学标志。

【6】PNAS  JACS:重大突破!科学家或将彻底攻克阿尔兹海默氏症
doi:10.1021/jacs.6b05129

阿尔兹海默氏症患者大脑中存在着β淀粉样蛋白的细长纤维(原纤维)形成的典型衰老斑块,近日来自隆德大学和MIT的研究人员通过合作在原子分辨率水平下同时成功阐明了β淀粉样蛋白肽类1-42原纤维的清晰结构,相关研究刊登在了国际杂志PNAS和JACS上,这两项研究或为后期开发治疗阿尔兹海默氏痴呆症的新型靶向药物提供思路。

在全球阿尔兹海默氏症影响着至少60%的痴呆症患者,其往往让患者遭受着巨大的身体折磨和高额的治疗费用,然而目前并没有有效的疗法来治疗这种顽疾,其中一个原因就是研究者还不能够在分子水平下解析该疾病的发病根源。众所周知β淀粉样蛋白在阿尔兹海默氏症发病过程中扮演着重要的角色,这种39-42个氨基酸长度的肽类对于神经细胞具有毒害作用,而且能够形成细长的纤维;β淀粉样蛋白肽类1-42和β淀粉样蛋白肽类1-40是出现在衰老斑块中的两种主要形式,研究者并不知道为何其会引发大脑神经细胞的退变。

【7】NMEACS:至尊水果—蓝莓可以帮助抵御阿尔兹海默氏症
新闻阅读:Blueberries, the well-known 'super fruit,' could help fight Alzheimer's

可以有效降低心脏病和癌症风险的至尊水果—蓝莓,如今也可以作为抵御阿尔兹海默氏症的新型武器,如今来自很多研究小组都证实了这一点,蓝莓中富含健康的氧化剂,这些氧化剂可以帮助抵御痴呆症患者机体中的破坏性效应;相关研究发表于近日举办的第251届美国化学学会年会上。

研究者Robert Krikorian博士表示,我们的研究验证了此前的动物研究及前期在人类机体中的研究结果,即蓝莓可以有效改善某些成年动物的记忆力和认知功能,而蓝莓的有益效应或许也取决于名为花青素的黄酮类化合物,花青素被认为可以有效改善动物的认知功能。当前有530万人患阿尔兹海默氏症,但患者数量未来将会持续增加,截止到2025年,患神经变性疾病的美国个体会上升40%,超过700万人,而且截止到2050年患病数量会翻三倍。

为了寻找方法来减缓这种患病趋势,来自辛辛那提大学学术健康中心的研究者Krikorian及其同事紧接着早期的临床试验进行了两项人类机体的研究。其中一项研究是对47名68岁及以上的换倾诉认识损伤的患者进行研究,轻度认知损伤是阿尔兹海默氏症的一种风险症状,研究者给予患者冷冻干燥的蓝莓粉(剂量等同于一杯蓝莓浆果)或安慰剂进行治疗,每天一次持续16周。

【8】科学家利用异体造血干细胞来治疗阿尔兹海默氏症
新闻阅读:First U.S. clinical trial using adult allogeneic stem cells to treat Alzheimer's disease

近日,来自艾默里大学和加利福尼亚大学的研究人员通过进行研究评估了异体造血干细胞治疗因阿尔兹海默氏症导致的轻度至中度痴呆症的安全性、耐受性及初期效果,目前这项研究是科学家们首次利用基于干细胞的疗法来进行的临床试验。

随机单盲安慰剂对照研究利用了Stemedica细胞技术公司(Stemedica Cell Technologies)及其子公司Stemedica International开发的一种疗法,其中包括将来自健康人群机体的干细胞移植到研究对象机体中。

这项研究中,研究者计划招募大约40名研究对象,根据美国神经系统交流障碍及中风研究所、阿尔兹海默氏症及相关阿尔茨海默氏症协会的标准,这些研究对象在被招募前至少三个月被诊断为因阿尔兹海默氏症引发的轻度至中度痴呆症。

【9】FASEB :Omega-3脂肪酸和抗氧化剂补充剂或可对阿尔兹海默症有疗效
doi:10.1096/fj.14-264218

最新一项研究表明,鱼油补充剂和抗氧化剂对治疗阿尔茨海默氏症可能有效。2015年7月发表在《美国实验生物学学会联合会杂志》上的一篇新文章发现,患有轻度临床认知障碍的病人在认知障碍疾病的早期阶段可观察到β-淀粉样蛋白标志出现了间隙,并在神经组织中减少了炎症的发生。尽管在此项实验中研究了12个病人并且历时达4-17个月,但是调查结果显示这种相对经济且充足的补充剂在进一步临床研究中应该继续进行。

“研究表明,防止轻度认知障碍发展最好的方法除了专家建议的身体和精神方面的锻炼,营养也同样重要。”Milan Fiala说。

为了验证该项研究结果,Fiala和他的同事们在4-17个月内研究了12个轻微认知障碍患者(2位病人只有轻微认知障碍,7位病人确诊患有阿尔茨海默病),观察他们补充omega-3脂肪酸和抗氧化剂的效果。他们通过流式细胞术和显微镜测量了β-淀粉样蛋白的吞噬作用,通过实时荧光定量PCR测定了炎症基因的转录情况,通过酶免疫分析法分析了消散素D1,通过简易精神状态量表分析了患者的认知状况。轻度临床认知障碍的患者的单核细胞β-淀粉样蛋白的吞噬作用从530增加到1306个平均荧光强度单位,而阿尔茨海默氏症患者增加量却并不明显。脂质中介resolvin D1会刺激β-淀粉样蛋白产生体外吞噬作用,80%的轻度临床认知障碍患者巨噬细胞会增加。

【10】Brain:阻断大脑炎症有望抑制阿尔兹海默氏症
新闻阅读:Blocking brain inflammation 'halts Alzheimer's disease'

近期研究表明,阻碍大脑中新型免疫细胞生产可减少阿尔茨海默病的记忆问题。南安普顿大学研究人员说他们的发现增加了证据表明大脑中炎症反应是驱动疾病的主因。

有一种药物可用来阻止生产小鼠大脑中小神经胶质细胞,并且有积极的效果。科学家说该研究结果是令人兴奋的,这可能会产生新的治疗方法。

到目前为止,大多数药物有针对性的用于治疗大脑中的淀粉样蛋白斑块,它是阿尔茨海默氏症患者独有的特征。但一项发表在《Brain》杂志上的最新研究表明,事实上,由免疫细胞积聚而成的小胶质细胞靶向大脑中的炎症可以阻止疾病的进展。

研究人员发现老年痴呆症患者的尸检大脑中小胶质细胞数量有所增加。以前的研究也表明这些细胞可能起着重要的作用。(生物谷Bioon.com)

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