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环境影响命运,你信么?

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浏览:- 发布日期:2016-05-18 09:21:00【


一 简介

相信很多人都听过一句话”蓬生麻中,不扶自直,白沙在涅,与之俱黑”,这句话是形容环境对人的影响。说明环境影响人的最有名的例子莫过于“孟母三迁”的故事,现在有研究证明,不仅是人会受环境影响,细胞也同样如此。同样的细胞进入不同的环境会有不同的命运,而细胞的命运也可能可以决定一个人的命运,是不是有点夸大其辞?相信您看完这篇文章就不这样认为了,那么细胞所处的环境究竟是如何影响一个细胞从而再影响一个人的命运呢?下面我们就来看一篇发表在nature上的文章。

二 实验结果

1. 首先作者从公共数据库入手,锁定了PTEN基因。公共数据库的表达谱数据通过芯片杂交获得。他们从不同器官的临床转移以及从注射各种癌细胞的小鼠脏器特异性转移公共数据库中发现于原肿瘤或其它部位转移的肿瘤相比,PTEN基因在脑转移肿瘤中的表达明显减少。

免疫组化染色结果如下:

2. 注射敲除PTEN基因的细胞到小鼠颈内动脉,肿瘤转移到脑部后生长的情况与对照无异,因此证明PTEN基因的丢失并不是引起这种差异的原因。而且无论病人的原位肿瘤中PTEN表达量高低,如果不发生脑转移,病人的存活率并无差异,且无论有无脑转移,PTEN基因在原位癌细胞中的表达是类似的。这说明脑转移肿瘤中原始PTEN基因的表达差异在无脑转移时对肿瘤的生长似乎没有明显影响。这些实验结果证明,脑转移的肿瘤细胞PTEN基因表达量降低并不是因为这些细胞在原位肿瘤中时就低表达PTEN。

3. 在小鼠乳腺脂肪垫中注射PTEN正常表达的癌细胞,使之形成肿瘤,结果细胞在乳腺脂肪垫中形成的肿瘤和转移到肺部形成的转移肿瘤中PTEN的表达量都很高,而在脑转移肿瘤中则表达降低。

4. 令人惊奇的是,脑转移肿瘤中低表达PTEN的细胞在进行体外培养时,其PTEN的表达是可以恢复的!

5. 将脑转移肿瘤细胞分离出来分别与原发性神经胶质细胞、癌相关成纤维细胞和NIH3T3成纤维细胞共同培养,发现与原发性神经胶质细胞共同培养的脑转移肿瘤细胞中的PTEN表达下降。由此认为,是原发性神经胶质细胞降低了PTEN的表达。

6. 已有报道表明,五个miRNA能够调控PTEN基因,Mirc1tm1.Tyj/J小鼠中的等效基因为miR17-92,对miR17-92进行敲除,发现星形细胞细胞中的PTEN靶标miRNA的特异性敲除阻碍了星形细胞中PTEN的表达下降。通过实验证明,是miRNA19a导致了脑转移肿瘤细胞中PTEN基因的表达。而且miR19a能够从星形细胞通过外泌体运输到肿瘤细胞。星形细胞中含有的miR-19a是其它细胞类型的3.5倍左右。通过颈动脉共注射体外培养的肿瘤细胞和星形细胞来源的外泌体则可以达到下调PTEN的目的。

7. 后续实验证实PTEN通路在脑转移肿瘤中发挥作用。PTEN可以抑制CCL2表达,降低NF-kBp65磷酸化水平,同时减少CCL2的分泌。PTEN下调,导致了p65核定位的增加,预示着NF-kB的激活及CCL2上调,NF-kB途径激活对于PTEN丧失诱导CCL2上调是关键原因。

三 结论

文章从公共数据库入手,找到了脑转移肿瘤与其它器官转移肿瘤的表达差异基因PTEN,后续通过大量的设计精巧的实验验证假说,最终证明星形细胞分泌的外泌体miR-19a下调了转移至脑的肿瘤细胞的PTEN的表达水平,从而导致NF-kB途径激活,CCL2表达上调,CCL2上调表达降低了细胞凋亡水平,增加了细胞增殖水平,从而引起了脑转移肿瘤的生长。

公共数据库中的数据是用表达谱芯片得到的,上海欧易生物擅长进行芯片、测序等大规模数据获得等方面实验及高通量数据分析。

四 参考文献

Lin Zhang et.al, Microenvironment-induced PTEN loss byexosomal microRNA primes brain metastasis outgrowth,2015,nature doi:10.1038/nature15376.

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