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甲基化检测揭示孕妇吸烟对婴儿表观遗传的影响

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浏览:- 发布日期:2017-12-27 15:47:25【

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孕妇的身体状况对于胎儿健康有着重要影响,有研究表明,孕期饥饿会增加新生儿患II型糖尿病、心血管疾病的概率,还可能降低新生儿的认知能力。而孕期尤其是产前吸烟会使新生儿更易患肺部疾病、肥胖症以及癌症。

今天给大家分享的这篇文献,从表观遗传学的角度告诉了我们孕期吸烟对新生儿所带来的影响,包括DNA甲基化、组蛋白修饰,并从转录组水平对其进行了认证。

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文章思路

值得注意的一点是,在对不同样本的甲基化检测数据处理时,该研究通过SNP calling将差异甲基化区域DMR(differentially methylated regions)区分为了两类,遗传性导致的DMR(gDMR)和非遗传因素导致的DMR(ngDMR),这样处理更好的表明了吸烟对新生儿DNA甲基化的影响,排出了遗传因素的干扰。此外,该文章还通过纵向研究,即对新生儿出生4岁后进行WGBS检测,回答了孕期吸烟对新生儿DMR的影响是暂时性还是持久性的问题。

03

研究结果

1、在母亲和孩子之间与孕期吸相关的基因组甲基化变化不同。

在新生儿出生时,检测到的非遗传导致的甲基化位点变化在新生儿中有1404个,母亲中有1953个,包括超甲基化位点和低甲基化位点。

2、孕期吸烟导致的新生儿DNA甲基化变化是持久性的。

对新生儿刚出生时以及出生后4年时进行WGBS检测发现,超甲基化区域随着年龄增大呈现高稳定性。说明吸烟对新生儿DNA甲基化变化的影响是持久性的。

3、与吸烟相关的DNA甲基化变化与超变染色质(hypervariable chromatin)有关

通过ChIP-seq对六组母亲和新生儿进行组蛋白修饰检测,发现了与吸烟相关的DNA甲基化变化位点在染色质上的位置。

4、吸烟通过影响表观遗传重组调控基因组表达元件

因为发现只有一小片段

DMRs是位于TSS,所以研究者认为可能是其他位点的甲基化影响了基因表达,Chip Seq结果显示可能是位于TSS位点以外的活跃或静止的增强子。这种与甲基化位点有重复区域的增强子被命名为DMEs。

通过多位点突变发现,在母亲和新生儿的DMEs区和抑制子区均有ngDMRs的富集,而在启动子区却相对低。

5、吸烟导致的表观遗传重组在转录水平上的反应

通过RNA-Seq以及ChIA-PET分析和DHS–启动子预测,发现DMRs影响的靶基因包括WNT信号通路中的62个基因(母亲)和48个基因(新生儿)。而且环境导致的甲基化位点的变化在转录水平随着新生儿增大,其作用效果扩大。

6、案例验证

选择

J

NK2增强子作为研究对象(JNK2是WNT信号通路中的一员,与COPD和肺癌有关),通过MassARRAY检测,发现随着产妇体内可替宁含量增加,婴儿脐带血中检测到的该区域超甲基化现象增多。而且与不吸烟的产妇和新生儿相比,吸烟者JNK2 增强子区存在活跃的染色体。

7、增强子区甲基化变化对性状影响的体外验证

研究者患有哮喘的新生儿进行了DNA甲基化检测,发现JNK2增强子区的DNA超甲基化有较高的哮喘发作率。并利用JNK2缺失大鼠对此进行了验证。

04

参考文献

Bauer T, Trump S, Ishaque N, et al. Environment‐induced epigenetic reprogramming in genomic regulatory elements in smoking mothers and their children[J]. Molecular Systems Biology, 2016, 12(3):861.

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