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【外泌体专题】——外泌体与神经疾病

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浏览:- 发布日期:2017-06-22 09:28:44【

神经元外泌体揭示唐氏综合征中的阿尔兹海默病生物标志物

Neuronal exosomes reveal Alzheimer’s disease biomarkers in Down syndrome

IF: 11.62

这是由国际上多位研究者合作发表的一篇文章,通过对神经元外泌体的研究,找到了唐氏综合征中的阿尔兹海默病生物标志物。

文章简介

唐氏综合征(Down syndrome,DS)患者在生命早期表现出AD神经病理学和痴呆。阿尔兹海默病(Alzheimer’s Disease,AD)神经病理学的血液生物标志物将极具价值,因为DS中的non-AD智力障碍和AD痴呆在临床上是重叠的。作者假设Aβ肽和P-tau在神经元外泌体中的升高可以记录临床前AD。

研究方法

通过用DS和匹配其相应年龄的对照的个体的血液纯化的神经元外泌体的提取物中的酶联免疫吸附测定法,定量AD神经病原体蛋白质Aβ1–42、P-T181-tau和P-S396-tau。

研究结果

在DS患儿中,Aβ1–42、P-T181-tau和P-S396-tau的神经元外泌体水平与儿童期所有年龄的相应对照组相比,均显著升高。没有观察到显著的性别差异。

讨论

DS患者早期Aβ1–42、P-T181-tau和P-S396-tau的增加可能会为靶向治疗提供早期干预的依据。


背景

DS通常是非致命的,是由21号染色体完全或部分三体性造成的染色体倍性不完整。除DS中常发现的智力障碍和发育异常外,痴呆症患病率明显高于正常人群,且发病时间早于一般人群。这种现象背后的机制很有可能是这样的:位于21号染色体上的Amyloid-b Precursor Protein(APP)基因在DS中产生了三个重复,在年龄较小时引起毒性淀粉样蛋白肽。在DS患者死后的脑样本病理学研究当中,发现早在15岁时就已经能够观察到淀粉样蛋白。到40岁时,很多AD患者死后的病理诊断中发现有淀粉样斑块和神经纤维缠结存在。对具有DS的老年个体的研究已经发现,前额叶皮质中的可溶性和不溶性淀粉样蛋白β(Amyloid-β,Aβ)的多肽Aβ1–40和Aβ1–42具有与年龄相关的增加,并且与增加的氧化应激有关,表明可能还有其他途径参与了相关过程。相对来说,存在于年轻个体中的DS的AD病理学是未知的,一部分是因为可用于研究的年轻个体样本很少。因此,能够反映早期AD病理学的生物标志物是非常有意义的,因为神经保护疗法最终将针对具有DS的年轻个体。在一般人群和DS患者痴呆发病前几十年,已在脑组织和脑脊髓液(Cerebro-Spinal Fuid,CSF)检测到AD的神经病理学生物标志物,包括Aβ1–40和Aβ1–42。为DS患者进行腰椎穿刺是非常具有挑战性的,因此,需要在该人群中开发可靠的基于血液的AD生物标志物。人体中的大多数细胞,包括神经元,都会释放出被称为外泌体(Exosomes)的小内源性囊泡(Small Endosomally Derived Vesicles)。外泌体含有蛋白质、mRNA和microRNA,在细胞信号传导、去除不需要的蛋白质、将细胞病原体转移到其他细胞中等功能起重要作用。由于其体积小,分泌的外泌体扩散到体液(血液、脑脊液和尿液)中,并在脑和周围的间质空间中循环。神经元外泌体具有独特的神经元特异性表面标志物,能够在循环生物体液中进行靶向检测。

APP过程发生在外泌体中,且已知外泌体在Aβ清除中起作用。外泌体在裂解为多肽Aβ后,从早期核内体中接受APP。神经元外泌体含有Aβ钛产物和牛磺酸(Tau),并将其传递给相邻细胞、其他脑区域和循环系统,表明从血浆或CSF提取的神经元外泌体可以特异性地评估中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)神经元内的相关神经病理过程。其他研究结果表明,在散发性AD和额颞痴呆(Frontotemporal Dementia)患者中,神经元外泌体中的AD生物标志物早在症状出现前10年即可准确预测痴呆发病。在DS患者中尚未对外泌体生物标志物进行研究。

该文研究来自国际合作,包括位于巴塞罗那(西班牙)的Santa Creu i Sant Pau医院、加利福尼亚大学欧文分校(UCI)、Barrow神经科学研究所和Banner Sun健康研究所(亚利桑那州)、瑞典Linnaeus大学以及南卡罗来纳医科大学(MUSC)的研究者们。目的是在以年龄区分的儿童、年轻成年人、老年人三个群体中,检测DS及其对应非DS对照个体中AD生物标志物的变化,同时检测DS且表现出痴呆的个体中AD生物标志物是否变化。作者假设从DS个体中的血液获得的神经元外泌体将具有升高的Aβ肽水平和Phosphorylated-tau(P-tau),其可以记录DS群体中的临床前AD。

结果 受试者统计

非DS对照组的平均年龄与相应DS各年龄组的平均年龄之间没有显著差异。

图1 | 从DS群体和对照的血液中分离的总体神经元外来体阿尔茨海默病生物标志物。NCI一词表示在献血时认知稳定的个体。

DS和年龄对AD生物标志物的影响

与相应年龄的对照相比,DS患者的年轻人和老年人都显著增加了所有三种AD生物标志物Aβ1–42、P-T181-tau和P-S396-tau的水平。

图2 | 从不同年龄DS和非DS患者血样中分离的神经元外泌体中AD生物标志物的组间差异。年龄分为35岁和35岁以下。

性别对AD生物标志物的影响

没有观察到Aβ1–42、P-T181-tau和P-S396-tau的年龄效应。

图3 | 年龄对DS和非DS患者血样中分理出的神经元外泌体AD生物标志物的影响。

痴呆状态对老年DS受试者的影响

Aβ1–42和P-tau的外泌体水平在具有痴呆症状的成人DS患者中的变化轨迹是不同的。

图4 | 临床诊断检测神经元外泌体AD生物标志物的水平。两个分组分别为:(1)NCI;(2)具有早期症状性痴呆或具有充分症状性痴呆表示DS-AD的患者


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