前言
2026年10月，中山大学中山医学院联合深圳湾实验室、中国科学院深圳先进技术研究院等团队在 Nature（IF=56.1）上发表题为“A gut microbial odd-chain fatty acid alleviates atherosclerosis in mice”的研究论文。本研究整合宏基因组学、单细胞转录组测序、基因编辑技术、分子药理学等多维技术，首次揭示肠道共生菌 Bacteroides uniformis 通过分泌 pentadecanoic acid（PA，C15:0）直接抑制 HMG-CoA 还原酶（HMGCR），经 SREBP2-LDLR 轴促进肝脏 LDL-C 清除，从而显著缓解动脉粥样硬化。研究还系统阐明了 PA 在 Bacteroidota 中的生物合成途径及临床相关性，为微生物－代谢轴调控胆固醇稳态提供了全新视角。欧易生物为本研究提供了单细胞转录组测序服务。
发表期刊：Nature
影响因子：56.1
涉及服务产品：单细胞转录组测序
单细胞转录组样本：
样本来源：小鼠全主动脉组织
样本类型：新鲜主动脉组织
细胞分选：CD45+ 免疫细胞富集
检测平台：10x Genomics Chromium Single Cell 3'
单细胞分组设置：
PBS 对照组：HFD-fed SPF Apoe-/- 小鼠，PBS 灌胃（每周3次，持续12周）
B. uniformis 处理组：HFD-fed SPF Apoe-/- 小鼠，B. uniformis（10⁹ CFU/只）灌胃
技术路线
研究背景
动脉粥样硬化（atherosclerosis）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的首要病因，与血脂异常和慢性炎症密切相关。肠道菌群在人体健康中扮演关键角色，其中 Bacteroides 是健康人群肠道中最丰富的菌属之一。既往研究表明，Bacteroides 在动脉粥样硬化患者中显著减少，但其与疾病的因果关系及分子机制尚不清楚。虽然短链脂肪酸、次级胆汁酸等微生物代谢物已被报道与心血管疾病风险相关，但 Bacteroides 来源的具有抗动脉粥样硬化活性的代谢物仍缺乏系统研究。因此，鉴定 Bacteroides 发挥保护功能的关键效应分子并阐明其作用机制，对于开发基于肠道菌群的 ASCVD 干预策略具有重要意义。
研究内容
本研究通过分析223例ASCVD患者和189例健康对照的宏基因组数据，锁定 B. uniformis 为心血管健康关键菌种；进而利用 Apoe-/- 小鼠动脉粥样硬化模型验证其抗动脉粥样硬化效应；通过单细胞转录组测序深入解析主动脉斑块免疫微环境的重塑特征；采用生物活性导向筛选鉴定关键代谢物 PA；结合分子对接、表面等离子共振（SPR）和等温滴定量热（ITC）等技术明确 PA 直接靶向 HMGCR；最后在临床队列中验证 PA 与血脂异常的负相关性。研究构建了“肠道菌群-PA-HMGCR-胆固醇代谢”这一完整的微生物－代谢轴调控网络。
研究结果
一、宏基因组筛选锁定 B. uniformis 为心血管健康关键菌
研究者纳入 223 例 ASCVD 患者与 189 例健康对照，对粪便宏基因组数据进行系统性分析，并筛选出 10 个健康人群富集物种（图 1A）。拟杆菌属是最丰富的代表菌属，而B. uniformis是与心血管健康相关性最强的菌种，为后续功能研究锁定靶点。（图 1A）
小结：基于人群宏基因组筛选，确定B. uniformis为心血管保护候选菌株。
二、B. uniformis 灌胃显著减轻小鼠动脉粥样硬化
构建高脂饲喂 Apoe-/-小鼠动脉粥样硬化模型，设置 PBS 对照组、B. uniformis灌胃组（10⁹ CFU / 只，每周 3 次，持续 12 周）与阿托伐他汀阳性对照组（图 1B）。结果显示，B. uniformis干预显著减小主动脉及主动脉根部斑块面积（图 1C-1D），降低血浆甘油三酯、总胆固醇与 LDL-C，HDL-C 无明显改变；主动脉根部 CD68⁺巨噬细胞浸润减少，循环促炎 Ly6C^hi 单核细胞、F4/80⁺巨噬细胞比例下降。该保护效应存在剂量与时间依赖性，低剂量（10⁸ CFU）无效，干预周期需达到 12 周。（图 1B-1I）
小结：动物模型证实B. uniformis可剂量、时间依赖性减轻动脉粥样硬化病变，改善血脂并抑制斑块巨噬细胞浸润。
图 1. 奇数链脂肪酸十五烷酸可缓解 Ldlr⁻/⁻小鼠动脉粥样硬化斑块形成
三、单细胞转录组揭示 B. uniformis 重塑斑块免疫微环境
为解析B. uniformis对主动脉斑块免疫微环境的调控，研究者取 PBS 组与B. uniformis组小鼠全主动脉 CD45⁺细胞开展单细胞转录组测序。 单细胞图谱共注释 24 个细胞簇，巨噬细胞各亚型合计占 CD45⁺细胞约 45%（补充图1A、1B）。B. uniformis组 M2 样巨噬细胞丰度显著上升（补充图1C），提示促进巨噬细胞向抗炎表型极化。 差异基因分析共得到 67 个上调、238 个下调基因。虽然炎症巨噬细胞占比无明显变化，但转录谱发生重塑：S100a8、S100a9 等促炎基因下调，Gpnmb、Nr1d1 等抗炎基因上调。同时 αβ T 细胞 Rorc 表达下降，提示 Th17 促炎分化被抑制。
小结：单细胞数据证明B. uniformis重塑斑块免疫转录特征，促进巨噬细胞抗炎表型、抑制 Th17 促炎信号。
补充图1. PBS 组与 B. uniformis 灌胃小鼠全主动脉 CD45⁺免疫细胞单细胞 RNA 测序
四、B. uniformis 通过 SREBP2-LDLR 轴促进 LDL-C 清除
肝脏转录组提示B. uniformis显著富集胆固醇代谢通路。SREBP2 下游靶基因 Srebf2、Hmgcr、Ldlr 等在转录与蛋白水平上调（图 2A-2D）。利用 AAV8 构建肝脏特异性 Ldlr 敲除小鼠后，B. uniformis的斑块保护作用完全消失，证明效应依赖肝细胞 LDLR。¹³C-乙酸示踪实验证实，B. uniformis抑制肝脏胆固醇合成、降低肝内游离胆固醇，进而激活 SREBP2 反馈上调 LDLR，加速血浆 LDL-C 清除。（图 2A-2H）
小结：B. uniformis抑制肝脏胆固醇合成，通过SREBP2-LDLR 通路增强 LDL-C 清除，该机制依赖肝脏 LDLR。
图 2. 十五烷酸通过肠道菌群产生，调控主动脉免疫细胞稳态
五、活性代谢物筛选鉴定 PA 为关键效应分子
研究者利用 DiI-LDL 摄取体系，对B. uniformis培养上清进行分级萃取筛选（图 3A），乙酸乙酯组分活性最优，后续分离纯化并通过 HRMS、NMR 鉴定活性物质为十五烷酸 PA（C15:0）（图 3D）。外源口服 PA（25 mg/kg，8 周）能够重现活菌的保护表型，而 Ldlr 敲除小鼠中 PA 不再起效，证明 PA 是B. uniformis发挥保护作用的核心代谢物。（图 3A-3H）
小结：代谢物筛选确认十五烷酸 PA 是B. uniformis介导抗动脉粥样硬化效应的关键活性分子。
图 3. 单细胞转录组解析主动脉 CD45⁺免疫细胞，揭示十五烷酸重塑巨噬细胞亚群转录特征
六、PA 直接竞争性抑制 HMGCR 活性
分子对接预测 PA 可结合 HMGCR 催化结构域。体外酶学检测得到 PA 的 IC₅₀=15.53 μM；SPR 与 ITC 验证 PA 与 HMGCR 具有稳定亲和力。酶动力学实验证明 PA 属于 HMGCR 竞争性抑制剂：Km 升高、Vmax 不变。PA 通过模拟底物 HMG-CoA 占据催化中心，抑制甲羟戊酸胆固醇合成通路，启动下游 SREBP2 反馈激活。（图 4A-4H）
小结：PA 可竞争性抑制 HMGCR 酶活，阻断胆固醇合成的甲羟戊酸通路，是其调控脂质代谢的核心分子机制。
图 4. 十五烷酸靶向 HMGCR 抑制胆固醇合成，调控巨噬细胞极化
七、Bacteroidota 广泛保守的 PA 合成能力
PA 以丙酰 - CoA 为起始底物经 FAS II途径合成。研究者鉴定出B. uniformis中丙酰 - CoA 合成关键基因，构建 ΔmutA、Δpta 突变株，突变菌 PA 产量下降，抗动脉粥样硬化效应显著减弱。对 100 株肠道菌筛查发现，PA 合成能力特异性存在于拟杆菌门；UHGG 数据库分析显示该合成基因簇在拟杆菌门多个属中广泛保守。（图 5A-5I）
小结：PA 合成通路在拟杆菌门细菌中保守，mutA/pta是B. uniformis合成 PA、实现心血管保护的关键基因。
八、临床队列验证血脂异常患者 PA 水平显著降低
研究收集粪便与血清人群样本，血脂异常患者粪便、血清 PA 水平均显著低于健康对照（图 5J），结合已有报道 PA 与心血管风险负相关，提示菌群来源 PA 在人体 ASCVD 中具备潜在保护作用。（图 5J）
小结：人群队列证实血脂异常个体 PA 水平更低，支持菌群来源 PA 在人体心血管疾病中的保护潜力。
图 5. 人群队列验证血清十五烷酸水平与动脉粥样硬化表型负相关
研究结论
这项研究首次系统阐明了肠道共生菌通过分泌 PA 调控宿主胆固醇代谢并缓解动脉粥样硬化的完整机制： PA 直接竞争性抑制肝脏 HMGCR，抑制胆固醇从头合成，降低肝细胞内胆固醇水平，进而激活 SREBP2-LDLR 反馈通路，促进血浆 LDL-C 清除，最终减轻动脉粥样硬化斑块负荷。研究还发现 PA 产生能力在 Bacteroidota 多个属中广泛保守，且血脂异常患者 PA 水平显著降低，为 PA 作为新型代谢调节剂和降脂治疗辅助策略提供了理论基础。与现有他汀类药物相比，PA 作为天然 HMGCR 抑制剂具有体内滞留时间更长、可能避免他汀诱导的 HMGCR 代偿性上调等优势，展现出良好的转化应用前景。
参考文献
Yin C, et al. A gut microbial odd-chain fatty acid alleviates atherosclerosis in mice. Nature. 2026. DOI:10.1038/s41586-026-0946