援引热心肠日报主编推荐语
辐射会导致造血和胃肠道等多组织器官损伤。此前研究表明，肠道菌群可能与辐射损伤存在关联。Science最新发表的一项研究发现，接受高剂量辐射后的长期幸存小鼠具有独特的肠道菌群特征，其中丰度升高的毛螺菌科和肠球菌科成员能发挥辐射保护作用，减轻辐射后的造血和胃肠道组织损伤。进一步研究表明，菌群产生的短链脂肪酸（特别是丙酸）和特定色氨酸代谢物，一定程度上介导了菌群对辐射的保护作用。这些发现为治疗辐射损伤、减轻癌症放疗的毒副作用，提供了潜在的治疗靶点。
下面是小欧带来的原文解读。
研究背景
大剂量电离辐射的毒性通常与在部分或全身辐射后发生的慢性和急性辐射综合症有关，并且可以进一步发展为造血，胃肠道和脑血管综合症。肠道是辐射的主要目标，也是肠道菌群的栖息地。尽管有零星的描述性研究显示肠道菌群与辐射引起的损害之间存在潜在的相关性，但这种关系的机理仍然不明晰。此外，尽管进行了数十年的严谨研究，但为抵抗放射损伤而进行的医学干预仍然是一项全球性挑战。
实验设计
研究结果
1. 精英幸存者小鼠拥有不同的肠道微生物类群
在给予高剂量的全身辐射（9.2 Gy）后，有5-15%的暴露SPF C57BL / 6小鼠可以恢复并长期存活（长达600天）（图1A），这些小鼠被称为“精英幸存者”。PCA分析（图1B）和UniFrac差异距离分析（图1C）显示，对照组和精英幸存者组小鼠肠道菌群存在显著差异。
图1 与年龄匹配的对照组相比，辐射精英幸存者拥有不同的肠道微生物类群
2. 特定微生物类群介导的放射防护
Dirty-cage sharing 实验中，分别将SPF小鼠养殖在精英存活小鼠和对照小鼠使用过的dirty cage中，并每周更换dirty cage，8周后对小鼠进行致死剂量的辐射（图2A）。生活在精英存活小鼠dirty cage中的SPF小鼠对致死剂量辐射具有明显的抵抗效果，30天内生存率达到了75%，而对照组的生存率仅为20%（图2B）。将精英存活小鼠的粪菌移植给SPF小鼠和无菌小鼠后，SPF小鼠和无菌小鼠均表现出明显的抗辐射能力。移植精英存活小鼠和对照小鼠的粪菌后，不同移植组小鼠的肠道菌群存在显著差异（图2K）。LDA分析筛选出13种关键差异物种，其中8种细菌相对丰度在“精英存活小鼠”受体组中显著升高，另外的5种细菌相对丰度显著下降（图2M）。
图2 精英幸存者的肠道微生物群可以保护GF和SPF受体免受辐射引起的死亡
为了验证上述结果在人群中是否一致，作者收集了21例白血病病人的粪便进行菌群分析。由于腹泻是放疗之后常见的副作用，依据病人腹泻的持续时间将病人分为轻度腹泻和重度腹泻两组。在轻度腹泻病人组中，Lachnospiraceae和Enterococcaceae这2种在小鼠中显著富集的潜在有益菌群相对丰度显著高于重度腹泻的病人（图3A）。此外，Lachnospiraceae的相对丰度与病人腹泻时间存在显著负相关性（图3B）。因此，作者推断在人体中，这些可能的“有益菌”也可以帮助病人降低放疗引起的副作用。
图3 在病人和小鼠中，肠道微生物群与放射防护均显著相关
3. 小鼠辐射后微生物群的选择
为了解决精英生存者如何拥有辐射防护菌群的问题，作者调查了在辐射前精英生存者中是否存在一种独特的优势菌群，还是在辐射后该菌群才被选择（图3C）。PCA分析显示，辐射前，两种不同结局小鼠肠道菌群不存在差异，但在辐射后的第7天，精英幸存者体内的细菌群落与随后死亡小鼠肠道菌群存在差异（图3E）；Lachnospiraceae和Enterococcaceae的丰度在精英幸存者体内也相应大量富集（图3F）。作者挑选了4种单一菌群进行小鼠体内实验（图4A），结果表明喂食Lachnospiraceae的小鼠存活率和临床评分提高最大，喂食粪肠杆菌和鼠李糖菌的小鼠存活率提高了40 - 60%（图4B-E）。此外，喂食Lachnospiraceae的小鼠与一系列辐射导致的相关症状得到缓解（图4F-H）。
图4 毛螺菌科可改善辐射所致的综合征
4. 辐射防护的代谢物介质
短链脂肪酸（SCFA）是调节机体免疫反应和炎症反应的重要物质，而Lachnospiraceae可以产生大量的短链脂肪酸，作者分别检测了3种短链脂肪酸对小鼠抵抗辐射的效果（图5A）。全身辐射后30天生存率：丙酸组为79%，对照组为28%，醋酸组和丁酸组提供了较温和的保护（图5B和C）。作者同时检测了骨髓中造血干细胞和祖细胞的比例，发现丙酸组远高于对照小鼠。此外，辐射所导致的DNA损伤与活性氧的释放，在丙酸组也降低了50-60%（图D-G）。
图5 菌群共生体相关SCFAs抑制辐射引起的死亡和损害
代谢组结果显示，精英幸存者小鼠和对照组小鼠的代谢谱存在显著差异（图6A和B）。从精英幸存者的粪便中提取的高度富集的代谢物主要聚集在色氨酸代谢途径中，其中indole-3-carboxaldehyde（I3A）和kynurenic acid（KYNA）均升高了8倍以上（图C和D）。作者对I3A和KYNA进行了体内验证实验，发现这两种代谢物均能显著提高放射治疗SPF小鼠的存活率（提升至75%左右）并降低其临床评分（图E-H）。
图6 非靶向代谢组学显示色氨酸代谢物是有效的放射防护剂
研究结论
肠道微生物代谢网络可以为小鼠提供有效的保护以抵抗辐射损伤。本研究表明，Lachnospiraceae和Enterococcaceae的存在与造血功能的恢复和胃肠道修复有关。在接受放射治疗的白血病患者中，这两种细菌类群更为丰富，这些患者表现出轻度的胃肠道功能障碍。丙酸、以及两个色氨酸途径代谢物，I3A和KYNA，在精英幸存者中升高，并提供了长期的防辐射保护。这项研究表明，肠道菌群及其代谢产物可以促进造血发生以及肠道损伤修复，从而帮组机体抵抗辐射引起的损伤和死亡。
参考文献
Guo H , Chou WC , Lai YJ , et al. Multi-omics analyses of radiation survivors identify radioprotective microbes and metabolites. Science. 2020 Oct 30;370(6516):eaay9097.
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微生物 撰文
