推荐语：一些随机对照试验表明粪菌移植（FMT）治疗溃疡性结肠炎（UC）有效，但仍需要进一步确定发挥作用的微生物群及其免疫影响，以便开发更有效的基于微生物群的UC治疗方法。Gastroenterology发表的研究成果，通过对FMT供体和受体粪便样本（干预前后）进行宏基因组分析，分类和测序IgA包被的细菌（IgA-seq）来确定免疫反应的菌群，找到了FMT中发挥关键作用的细菌Odoribacter splanchnicus。通过小鼠实验，进一步揭示，O. splanchnicus作为关键菌，通过代谢产丁酸、促进Treg细胞分化、诱导IL-10的分泌抑制小鼠结肠炎症。本研究结果或可用于改善FMT，提高微生物治疗UC的疗效。
名词释义 CTM：核心可转移微生物群 (N) RTM：（无）应答者核心可转移微生物群 SCFA：短链脂肪酸 实验分组：DON-供体组，PRE-受体FMT前组，WK4-受体FMT 4周组 中文标题：对粪便菌群移植有效果的溃疡性结肠炎患者中的可转移的IgA包被的O. splanchnicus可抑制结肠炎症 发表期刊：Gastroenterology IF：22.682 主要研究结果 1. 定义与FMT临床反应相关的CTM 对60例样本（DON、PRE和WK4 各20例）的宏基因组测序结果显示，无论临床表型如何，FMT 4周后，受体人群粪菌组成明显向供体人群偏移。根据患者患病率临界值≥50%和微生物相对丰度临界值≥0.1%，发现有17种细菌属于CTM，其相对丰度中位数分别在供体、FMT 4周样本组，以及应答和非应答受体组中无显著性差异。同时，CTM相对丰度增加和FMT 4周的临床评分下降间无显著相关性。 分别对WK4的应答和非应答受体组筛选CTM，并排除非应答受体组中的NRTM后，发现12种细菌仅为应答组中存在的RTM，定义为RTMunique，其相对丰度的变化与临床评分存在线性相关性（P =0.0014）。菌株水平分析显示，51%的RTMunique来源于DON组。利用RTMunique相对丰度变化构建的诊断模型能有效预测另一项54人的独立队列的临床反应（AUC=0.8）。 图1 FMT的临床反应与核心可转移菌群有关 2. IgA包被的RTM来源的Odoribacter与临床反应相关 IgA-Seq（通过分类和测序IgA包被的细菌来确定它们对粘膜免疫的潜在贡献）结果表明IgA的包被不会影响FMT后菌群的比例，同时在应答和非应答组间也没有差异。DON和WK4组共享29个IgA包被的ASVs，其相对丰度中位值在应答者中显著高于非应答者。 选取2名DON进行无菌小鼠的FMT实验发现，供体来源的11个属的相对丰度在IgA包被和无包被组间存在差异。通过IgA包被指数分析（包被组分的富集程度）发现WK4组仅有Odoribacter的相对丰度的增加与临床评分的降低显著相关。证明IgA包被的Odoribacter作为与FMT临床反应相关的RTM成员的潜在作用。 图2 IgA-seq鉴定供体来源的Odoribacter为与FMT临床反应相关的免疫反应性细菌 3. O. splanchnicus诱导结肠iTregs分化和抑制结肠炎 分离受体中IgA包被的Odoribacter单细胞株，经基因组de novo测序鉴定为O. splanchnicus。将分离出的3株CTM（B. producta、Alistipes. finegoldii和O. splanchnicus）分别移植给无菌小鼠并饲喂2% DSS，7天后，前2种菌株的受体鼠均死与DSS诱导的结肠炎，而O. splanchnicus定植能有效防止体重下降和粪便脂质降低，证明后者可特异性保护DSS诱导的结肠炎对无菌小鼠的不利影响。在不喂食DSS的无菌小鼠单菌定植实验中，结肠CD4+ T分析表明，O. splanchnicus定植显著诱导RORγt+ Foxp3+的分化，并提高了Foxp3+ RORγt+与RORγt+ CD4+ T细胞的比值。 图3 O. splanchnicus诱导结肠iTregs分化和抑制结肠炎 4. O. splanchnicus促进IL-10分泌抑制炎性Th17细胞炎症和结肠炎 WT和RAG1-/-无菌小鼠的O. splanchnicus单菌定植实验结果显示，在淋巴细胞缺失时，虽然O. splanchnicus在两组小鼠体内定植量无差异，但丧失了对结肠炎小鼠的体重减轻和肠道炎症的保护。此外，O. splanchnicus能有效诱导IL-10在结肠固有层细胞中表达，但在淋巴细胞缺乏的情况下显著降低。WT和IL10-/-无菌小鼠的O. splanchnicus单菌定植并饲喂2% DSS的实验结果与WT和RAG1-/-无菌小鼠结果相似。此外，还发现IL10-/-结肠固有层RORγt、IL-17+和IFNγ+ CD4+ T细胞增加以及Foxp3+ T细胞的减少。这些证据表明O. splanchnicus对依赖性淋巴细胞IL-10的诱导抑制炎性T细胞，并且是降低DSS诱导的结肠炎严重程度所必需的。 图4 O. splanchnicus促进IL-10分泌抑制炎性Th17细胞炎症和结肠炎 5. O. splanchnicus产生的SCFA可预防结肠炎 WT无菌小鼠移植O. splanchnicus 10天后，小鼠盲肠内容物中SCFA显著增加，与前人报道结果一致。将O. splanchnicus分别移植入缺乏G蛋白偶联SCFA受体的GPR43-/-、GPR109a-/-以及同窝的对照小鼠并喂食2% DSS 14天后，O. splanchnicus移植鼠减轻了DSS诱导的结肠炎的严重程度，但从杂合小鼠到GPR43-/-、GPR109a-/-小鼠，这种缓解程度依此降低。这些结果表明O. splanchnicus在影响宿主代谢物和免疫细胞以减轻结肠炎严重程度方面发挥重要作用。 图5 O. splanchnicus产生的SCFA可预防结肠炎 研究结论 总体来说，这项工作提供了UC治疗中与FMT的临床反应相关CTM的第一证据，并揭示了O. splanchnicus作为关键组分，通过细胞和代谢功能从机制上促进对宿主的保护。这些机制特征将有助于实现以提高微生物疗法对UC的治疗效果的迫切需求策略。 参考文献 Lima S, Gogokhia L, Viladomiu M, et al. Transferable IgA-coated Odoribacter splanchnicus in Responders to Fecal Microbiota Transplantation for Ulcerative Colitis Limits Colonic Inflammation[J]. Gastroenterology, 2021.
