前言
2026年，上海交通大学医学院附属第六人民医院的殷善开、张维天、刘峰团队在Cellular & Molecular Immunology（IF=23.9）发表了题为“Platelet-derived serotonin epigenetically programs macrophage alternative activation to orchestrate type 2 airway inflammation”。该研究揭示了一条全新的跨细胞信号轴：活化的血小板释放5-羟色胺（5-HT），通过巨噬细胞上的清道夫受体CD36/OLR1内化，进而依赖转谷氨酰胺酶2（TGM2）催化组蛋白H3第5位谷氨酰胺的5-羟色胺化（H3Q5Ser），表观遗传重编程巨噬细胞向促纤维化的替代激活（M2）表型转化，从而驱动嗜酸性慢性鼻窦炎（eCRS）和哮喘等2型炎症疾病。研究首次将凝血系统激活与组织巨噬细胞的表观遗传状态直接偶联，为慢性气道炎症的治疗提供了全新靶点。欧易生物为该项目提供了单细胞转录组测序技术支持。
接下来，我们具体解析一下该项目的研究思路和实验内容。
研究背景
2型炎症介导嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎、哮喘等慢性气道疾病，常伴随凝血激活与血小板募集，但其协同致病机制尚不明确。M2型巨噬细胞是该类炎症核心，可促纤维化与炎症放大，驱动气道重塑，调控其病理性活化的上游表观通路有待解析。血小板储存大量5-羟色胺（5-HT），可经转谷氨酰胺酶TGM2催化组蛋白H3Q5血清素化修饰，重塑染色质状态，但血小板来源5-HT能否通过该表观通路调控巨噬细胞、介导上下气道2型炎症，此前缺乏完整验证。
研究内容
该研究结合人鼻息肉单细胞测序、尘螨诱导小鼠气道炎症模型，鉴定出TGM2高表达M2巨噬细胞是嗜酸鼻窦炎合并哮喘的特征细胞亚群，其表达量与病情严重程度正相关。体内外实验证实TGM2缺失会抑制巨噬细胞替代活化、减轻气道嗜酸浸润与组织重塑；机制上血小板释放的5-HT经CD36/OLR1胞吞进入巨噬细胞，由TGM2催化产生H3Q5Ser表观修饰，开放促炎促纤维化基因染色质；阻断血小板5-HT释放或抑制TGM2均可缓解气道2型炎症，为气道炎症提供全新治疗靶点。
技术路线
研究结果
Result 1：单细胞转录组揭示TGM2是eCRS中M2巨噬细胞的标志基因
通过单细胞转录组解析嗜酸慢性鼻窦炎（eCRS）及合并哮喘（eCRSwAS）患者鼻息肉细胞群：UMAP 聚类分出 11 类主要细胞，单核细胞差异基因显示 eCRSwAS 巨噬细胞高表达 TGM2、FN1 等 M2 与重塑相关基因，GO 分析提示其胞外基质重塑通路显著富集。单核亚群分 12 个簇，TGM2 高、FN1 高巨噬细胞在 eCRSwAS 中比例大幅升高，兼具组织重塑特征。时序分析提示两类细胞趋同分化至促重塑表型；smFISH 联合多色免疫荧光证实 CD163+TGM2 + 巨噬细胞在合并哮喘患者息肉中更多，且共定位 FN1；整合公共数据集验证 TGM2 表达随疾病严重程度阶梯式上升，证明 TGM2 是病变 M2 巨噬细胞标志性基因。
图1 单细胞测序鉴定 eCRS 巨噬细胞特征基因 TGM2
Result 2：TGM2表达与疾病严重度密切相关
验证TGM2与临床病情的关联：相比健康对照、非嗜酸鼻窦炎，嗜酸鼻窦炎（尤其合并哮喘）鼻组织TGM2的mRNA、蛋白水平显著升高，尘螨致敏患者表达更高。多色荧光显示巨噬细胞是TGM2主要高表达细胞，其数量随嗜酸炎症加重上升。TGM2表达与M2标志物、外周嗜酸粒细胞、SNOT-22评分正相关，与肺功能指标负相关，直接反映疾病严重程度。
图2 TGM2表达与疾病严重程度相关
Result 3：Tgm2缺陷显著减轻尘螨诱导的上下气道2型炎症和纤维化
构建尘螨诱导小鼠2型气道炎症模型，对比野生型与Tgm2全敲除小鼠病理差异。尘螨刺激后野生型小鼠鼻、肺组织嗜酸粒细胞浸润增多，灌洗液IL-5、IL-13显著升高，伴随上皮增厚、杯状细胞增生与胶原沉积；Tgm2敲除小鼠上述炎症与重塑损伤明显减轻。小鼠鼻黏膜单细胞测序分出10类细胞，敲除后中性粒细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞占比下降，其中高表达Tgm2、Arg1、Fn1的促重塑M2巨噬细胞亚群大幅耗竭。t-SNE、伪时序轨迹证实该Tgm2hi巨噬细胞拥有与人同源的组织重塑转录特征，证明Tgm2是小鼠气道M2巨噬细胞活化、介导上下气道2型炎症与组织纤维化的关键分子。
图3 Tgm2缺陷显著减轻尘螨诱导的上下气道2型炎症和纤维化
Result 4：TGM2是巨噬细胞替代活化的关键整合枢纽
验证Tgm2缺失会阻断尘螨诱导的巨噬细胞替代活化。多色免疫荧光显示，尘螨刺激野生型小鼠鼻黏膜存在大量F4/80+ARG1+CHIL3+M2型巨噬细胞，而Tgm2敲除小鼠该类细胞数量显著减少。Western blot检测证实敲除小鼠鼻、肺组织中CD206、FN1、ARG1等M2标志物蛋白表达大幅下调；qPCR结果同步显示促纤维化基因Fn1、F13a1、Il10转录水平显著降低。相关性分析表明，野生小鼠中Tgm2表达与Fn1、F13a1、Il10的mRNA水平均呈强正相关，从蛋白、转录、空间定位多维度证实Tgm2是维持巨噬细胞M2极化、驱动气道炎症重塑的必需分子。
图4 TGM2是巨噬细胞替代活化的关键整合枢纽
Result 5：TGM2介导的H3Q5Ser表观修饰促进M2基因表达
体外实验证实TGM2是巨噬细胞M2极化核心调控分子。IL-13、IL-33等2型刺激因子诱导的M2标志物转录、蛋白及细胞因子分泌，在Tgm2敲除巨噬细胞中均显著抑制，转录组显示胞外基质、趋化通路全面受损。巨噬细胞特异性敲除Tgm2可减轻小鼠尘螨诱导的鼻肺嗜酸炎症与组织重塑，但保护效果弱于全身敲除，说明巨噬细胞TGM2是介导2型气道炎症的关键，非免疫细胞TGM2协同参与病变。
图5 TGM2介导的H3Q5Ser表观修饰促进M2基因表达
Result 6：血小板来源的5-HT通过CD36/OLR1内吞进入巨噬细胞驱动H3Q5Ser
阐明TGM2介导的H3Q5Ser表观修饰驱动巨噬细胞M2极化。IL-13等2型刺激可诱导野生巨噬细胞产生H3Q5Ser，Tgm2敲除后该修饰完全消失。临床样本中eCRS及合并哮喘患者鼻黏膜5-HT、H3Q5Ser水平显著升高，且特异性富集于CD163⁺巨噬细胞，二者表达与嗜酸粒细胞、症状评分正相关。体外5-HT可依赖TGM2上调M2基因；体内5-HTP刺激可单独诱发小鼠2型气道炎症、组织重塑，证实5-HT-TGM2-H3Q5Ser通路是调控2型炎症的核心表观轴。
图6 血小板来源的5-HT通过CD36/OLR1内吞进入巨噬细胞驱动H3Q5Ser
Result 7：H3Q5Ser协同活性染色质标记和TFIID复合物驱动AAM基因转录
揭示血小板释放的5-HT通过CD36/OLR1内吞进入巨噬细胞，启动H3Q5Ser表观重编程。eCRSwAS患者息肉血管周边CD41⁺血小板大量聚集，邻近富集TGM2⁺H3Q5Ser⁺巨噬细胞；Tph1敲除小鼠外周5-HT缺失，尘螨诱导的气道炎症显著减轻。活化野生型血小板可诱导巨噬细胞H3Q5Ser修饰，该过程依赖胞吞受体CD36、OLR1。CUT&Tag证实H3Q5Ser富集于M2基因启动子，协同H3K4Me3-TFIID复合物促进促炎促纤维化基因转录。
图7 H3Q5Ser协同活性染色质标记和TFIID复合物驱动AAM基因转录
Result 8：药理学靶向5-HT-TGM2-H3Q5Ser轴可缓解2型气道炎症
验证靶向 5-HT-TGM2-H3Q5Ser 通路具备气道炎症治疗潜力。抑制血小板 5-HT 释放的沙格雷酯、利拉匹泰可减轻尘螨小鼠鼻肺嗜酸浸润与胶原沉积；筛选发现 TGM2 抑制剂 ERW1041E 活性最强，体外可下调 H3Q5Ser 及 CCL24、IGF-1 表达。鼻腔给药 ERW1041E 能显著缓解野生型小鼠气道炎症、上皮增厚与纤维化，而对 Tgm2 敲除小鼠无额外保护效果，证明该药物通过特异性抑制 TGM2 发挥抗炎抗重塑作用。
图8 药理学靶向5-HT-TGM2-H3Q5Ser轴可缓解2型气道炎症
研究结论
本研究通过纵向血浆蛋白质组学分析，在晚期胃癌患者中识别出与免疫化疗疗效和生存相关的动态蛋白标志物。基线IL-15有助于在治疗前识别可能获益的患者，而MUC-16的动态监测可用于疗效评估和预后判断。整合IL-15、MUC-16和MMP12的复合模型在预测治疗反应和生存方面展现出良好的性能。本研究表明，微创、可重复的血浆生物标志物有潜力为实时治疗分层提供信息，并优化免疫化疗决策。
参考文献
Tang R, Xia G, Zhu Y, et al. Platelet-derived serotonin epigenetically programs macrophage alternative activation to orchestrate type 2 airway inflammation. Cellular & Molecular Immunology, 2026. https://doi.org/10.1038/s41423-026-01455-2