注意缺陷多动障碍（ADHD）和孤独症谱系障碍（ASD）是儿童期常见的神经发育问题，二者不仅症状重叠，共病率也居高不下。
遗传、免疫、肠道菌群以及生命早期环境暴露等，都可能共同参与儿童神经发育。其中，孕期环境污染物暴露发生在胎儿快速发育阶段，备受研究者关注。
有机磷酸酯（OPEs）和邻苯二甲酸酯（PAEs）是广泛存在于生活环境中的两类化学物质，分别作为阻燃剂和塑化剂用于多种消费品，易迁移、可经胎盘影响母胎环境。
那么，产前OPEs和PAEs暴露是否与儿童ADHD和ASD相关？其中是否存在关键孕期窗口？背后的生物学机制又是什么？
2026年7月，安徽医科大学陶芳标教授、高慧教授团队在环境领域顶刊 Environmental Science & Technology（IF=12.2）发表研究论文Sex- and Trimester-Specific Associations of Prenatal Co-Exposure to Organophosphate Esters and Phthalates with Preschoolers’Trajectories of Co-Occurring ADHD and ASD Symptoms: Cord Blood Metabolomic Study in the Ma’anshan Birth Cohort。该研究基于马鞍山出生队列（MABC），系统分析了产前OPEs/PAEs暴露与学龄前儿童ADHD-ASD症状发展轨迹之间的关系，并结合脐带血非靶代谢组学探索潜在代谢机制。
【欧易生物为本研究提供队列代谢组学技术服务】
一、研究设计：从孕期暴露到儿童神经发育轨迹
本研究依托马鞍山出生队列，共纳入3226名于三孕期至少提供1份尿样的孕妇，排除问卷填写不足者后，最终3040对母婴纳入主分析；其中1992例具备脐带血样本并完成代谢组学检测。
研究团队在孕早、中、晚三个阶段采集孕妇尿液，检测OPEs和PAEs暴露；同时对儿童3岁、5岁和6岁的ADHD及ASD症状长期随访，并采集部分儿童脐带血开展代谢组学分析。
研究主要包括三个层面：
1. 暴露分析：检测孕期不同阶段OPEs/PAEs暴露水平，分析其与儿童ADHD-ASD症状发展的关系。
2. 轨迹分析：采用群组多轨迹模型（GBMTM），识别儿童ADHD和ASD症状随年龄变化的共同发展模式。
3. 机制探索：利用脐带血LC-HRMS非靶代谢组学，结合代谢组学广泛关联分析（MWAS）和"meet-in-the-middle"（MITM）中介分析，寻找可能参与其中的代谢通路。
图1. 研究整体设计流程图：三孕期尿样暴露测量、3/5/6岁神经发育随访与脐带血代谢组学的中介分析框架。
二、研究发现：儿童ADHD-ASD症状存在不同发展轨迹
通过对3040名儿童长期随访数据分析，研究团队发现，ADHD和ASD症状的发展可划分为三类典型轨迹：
① 低症状轨迹组（LST）：约占29.0%，儿童在随访期间ADHD和ASD症状评分始终处于较低水平。
② 中等症状轨迹组（MST）：约占55.0%，儿童症状水平处于中等范围。
③ 高症状轨迹组（HST）：约占16.0%，儿童在3岁、5岁和6岁多个时间点均表现出较高的ADHD和ASD症状评分。
这一结果提示，ADHD和ASD相关症状并非简单随年龄变化，而可能呈现不同的发展模式。
图2. 暴露与结局基本特征：OPEs/PAEs三孕期浓度分布、按子女性别的组成谱，以及ADHD/ASD症状随年龄与性别的检出情况与共轨迹分组。
三、孕期不同阶段可能存在关键敏感窗口
研究进一步分析了不同OPEs/PAEs暴露水平与儿童ADHD-ASD共轨迹之间的关系。
1. BEHP暴露与高症状轨迹相关
孕期整体BEHP暴露水平升高，与儿童进入高症状轨迹组（HST）的可能性增加相关。调整相关影响因素后，BEHP与HST仍保持统计学关联（OR = 1.20，95% CI：1.06–1.37）。
此外，BBOEP与HST呈显著非线性U型关系（pnonlinear = 0.047）；DPHP在粗模型中升高HST（OR = 1.20），但校正协变量后不再显著；DBP与MEHP亦呈非线性剂量—反应关系（pnonlinear 分别为0.007、0.027）。
2. 孕中期可能是重要暴露窗口
按孕期分层发现：孕中期 DPHP（OR = 1.13）、BEHP（OR = 1.14）、MBP（OR = 1.15） 均与HST正相关，提示胎儿发育关键阶段可能对部分环境暴露更加敏感。
3. 不同性别可能存在差异
男孩中，孕期BBOEP（HST：OR = 0.79，q < 0.05）和BCIPP暴露与高症状轨迹呈负向关联；女孩中，BEHP暴露与HST正相关（OR = 1.27）。
进一步按性别×孕期交互分析：女孩孕早期DPHP同时升高MST与HST，孕中期BEHP升高MST/HST（q < 0.05）；男孩则在孕早、晚期BBOEP多呈负相关。
这些结果提示，孕期环境暴露与儿童神经发育之间的关系，可能受到暴露时期和儿童性别共同影响。
图3. 个体OPEs/PAEs暴露（孕期全程及各孕期）与ADHD-ASD共轨迹的logistic回归关联，按全人群、男孩、女孩分层。
四、混合暴露分析：真实环境暴露需要综合考虑
现实生活中，人群通常不是单一暴露，而是同时接触多种环境化学物质。研究团队采用贝叶斯核机器回归（BKMR）和分位数g计算（QGC）模型，对OPEs和PAEs联合暴露效应进行了分析。
结果显示：总体而言，OPEs+PAEs混合暴露未观察到显著整体效应。但进一步分性别分析发现：男孩整体呈现偏负向关联趋势，女孩趋势相反；当女孩联合暴露水平超过第75百分位（P75）时，高症状轨迹风险进一步升高。
提示在真实混合暴露背景下，女童高暴露亚群是值得重点关注的脆弱人群。
图4. 基于BKMR与QGC的OPEs/PAEs混合暴露与共轨迹关联（按性别分层）。
五、代谢组学揭示潜在生物学机制
为探索暴露与神经发育之间的生物学联系，研究团队对脐带血开展代谢组学分析，经质控后共获得4632个代谢特征用于分析。
OPEs/PAEs暴露以及ADHD-ASD共轨迹相关代谢变化，主要涉及：
嘧啶代谢
生物素代谢
赖氨酸降解
半胱氨酸和甲硫氨酸代谢
嘌呤代谢
其中：嘧啶代谢可能参与OPEs暴露与儿童共轨迹之间的关联；生物素代谢和赖氨酸降解可能参与男孩相关关联；半胱氨酸/甲硫氨酸代谢可能参与女孩OPEs相关关联；嘌呤代谢可能参与女孩PAEs相关关联。
这些通路具有明确的生物学合理性：嘌呤/嘧啶代谢关乎脑发育的核苷酸平衡与膜完整性，生物素是神经发育的必需辅酶，赖氨酸降解提供髓鞘与胆固醇合成的乙酰辅酶A，半胱氨酸—甲硫氨酸代谢维持谷胱甘肽抗氧化防御——这些发现提示，代谢稳态改变可能是连接孕期环境暴露与儿童神经发育表现的重要生物学线索。
图5. 脐带血代谢组学中介分析：OPEs/PAEs暴露与共轨迹的重叠通路、共有代谢物及桑基图所示中介效应。
六、研究意义
本研究基于大型出生队列，从"孕期环境暴露—儿童神经发育轨迹—脐带血代谢变化"三个层面进行了系统分析。
研究提示：孕期OPEs/PAEs暴露与儿童ADHD-ASD症状发展轨迹存在关联；孕期不同阶段可能存在敏感窗口；性别差异可能影响环境暴露相关神经发育风险；脐带血代谢变化可能参与其中。
该研究为进一步理解生命早期环境因素与儿童神经发育之间的关系，提供了新的流行病学证据和代谢组学线索。
项目文章信息
题目：Sex- and Trimester-Specific Associations of Prenatal Co-Exposure to Organophosphate Esters and Phthalates with Preschoolers' Trajectories of Co-Occurring ADHD and ASD Symptoms: Cord Blood Metabolomic Study in the Ma'anshan Birth Cohort
期刊： Environmental Science & Technology
年份： 2026
DOI： https://doi.org/10.1021/acs.est.6c01402
关键词： 有机磷酸酯、邻苯二甲酸酯、出生队列、ADHD-ASD共轨迹、脐带血代谢组学、环境暴露