2026年8月19日，武汉大学人民医院神经内科张振涛教授团队联合美国埃默里大学医学院等在Neuron（IF=16.9）上发表了题为"Aggregation and propagation of TAF15 trigger neurodegeneration"的研究论文。该研究首次系统证实TAF15可形成淀粉样纤维，并以朊病毒样方式自我增殖和跨脑区传播，募集内源性TAF15引发神经退变、认知障碍及焦虑/抑郁样行为；敲除Taf15可消除相关病理与神经毒性。机制上，TAF15聚集增强Pde10a mRNA 3′UTR结合并上调PDE10A，抑制cAMP-PKA-CREB-BDNF通路，为FTLD等神经退行性疾病提供潜在干预靶点。
欧易生物为snRNA-seq提供了测序与生物信息学分析服务。
发表期刊：Neuron
影响因子：16.9
涉及的欧易生物服务产品：单细胞核转录组测序（snRNA-seq）
神经退行性疾病的共同特征是致病蛋白（如tau、Aβ、α-突触核蛋白、TDP-43）错误折叠为淀粉样聚集体，其纤维可作为“种子”招募同源单体，通过细胞间传播模型在脑内扩散，范围与患者功能衰退平行。动物模型及人类医源性阿尔茨海默病证据支持该机制为核心环节。
额颞叶变性（FTLD）是60岁以下人群常见痴呆，约90%病理蛋白为TDP-43或tau。近期冷冻电镜研究在FTLD-FUS患者脑组织中意外鉴定出TAF15（FET家族RNA结合蛋白）构成的新型纤维，其致病纤维由低复杂度结构域组成，TAF15沉积也见于ALS患者。然而，TAF15纤维是否具备朊病毒样传播能力、是否直接驱动神经退行性变及其毒性机制（功能获得或丧失）此前完全未知。本研究针对这些空白，系统解答TAF15纤维的致病性、传播性及作用机制这一核心问题。
关键发现与实验结论
Result 1 TAF15在体外形成可自我播种增殖的淀粉样纤维
重组TAF15（7–99）——即FTLD患者脑中TAF15纤维的组成片段——在体外自发聚集形成与患者脑内结构一致的淀粉样纤维，并可作为"种子"加速TAF15单体纤维化，具备淀粉样蛋白自我增殖（自播种）的核心特征。
TAF15（7–99）可形成具有典型纤维结构的聚集体，且呈浓度、时间依赖性增加；TAF15 PFFs可显著加速单体纤维化，证实其具有自播种、自我增殖能力。
PFFs转导TAF15-HEK293细胞后形成TAF15/泛素/p62阳性、ThS阳性的胞质聚集体，并出现TAF15纤维；缺失LCD的TAF15既不能自聚集，也不能诱导WT聚集，提示LCD为聚集所必需。
FUS PFFs可诱导TAF15聚集，而TDP-43、tau、α-syn PFFs不能；人源TAF15 PFFs可交叉播种小鼠内源性TAF15，但效率低于鼠源PFFs，提示存在物种屏障。
图1 TAF15在体外形成淀粉样纤维
Result 2 TAF15 PFFs诱导原代神经元内源性TAF15聚集并产生神经毒性
TAF15预形成纤维（PFFs）可募集原代皮层神经元内源性TAF15，形成不溶性胞质聚集体，继而引发凋亡、突触蛋白丢失、线粒体障碍及自噬增强；此毒性在内源性Taf15敲除后完全消除，证明神经损伤依赖内源性TAF15。
野生型神经元经TAF15 PFFs处理后，出现内源性TAF15来源的胞质聚集体及不溶性纤维沉积；Taf15-KO神经元无此现象（图2）。
PFF处理导致神经元凋亡增加、突触蛋白减少、线粒体功能障碍（Cox IV/Bcl2下降、Bax升高），并诱导自噬增强（自噬溶酶体、LC3-II/p62累积）（图3、S2、S4）。
上述所有毒性效应在Taf15-KO神经元中完全消失，证明内源性TAF15是PFF神经毒性的必要条件。
图2 TAF15 PFFs促进原代神经元中内源性TAF15聚集
图3 TAF15 PFFs在体外诱导神经元损伤
Result 3 脑内注射TAF15纤维诱导内源性TAF15聚集、跨脑区传播并引发神经退行
TAF15 PFFs及患者来源纤维可在小鼠脑内募集内源性TAF15并跨脑区传播，引发神经退行性改变和神经炎症。
播种与传播：PFFs注射前额叶后可诱导TAF15聚集，并随时间扩散至同侧及对侧海马、杏仁核、嗅球等脑区；患者来源TAF15纤维同样具有体内播种活性。
依赖内源TAF15：TAF15聚集呈RIPA不溶性，并形成TAF15纤维；PBS/TAF15单体及Taf15-KO均不产生聚集，表明内源性TAF15是播种所必需的底物。。
神经损伤：PFFs导致突触、树突棘及神经元减少，并伴随GFAP、Iba1升高，提示TAF15病理引发神经退行与胶质细胞活化。
图4 脑内注射TAF15 PFFs诱导内源性TAF15聚集与跨脑区传播
图5 FTLD-FUS患者脑来源TAF15纤维诱导小鼠内源性TAF15聚集
Result 4 TAF15病理导致认知功能障碍及焦虑/抑郁样行为
TAF15 PFF注射小鼠在空间学习记忆、工作记忆和物体识别记忆上均显著受损，并表现出焦虑与抑郁样行为，运动能力不受影响，提示该模型可作为FTLD的新型小鼠模型。
RIP-seq显示TAF15聚集后RNA结合谱发生广泛改变，差异靶标主要涉及突触及泛素化通路；全长转录组提示其对pre-mRNA可变剪接影响有限。
PFF处理后TAF15出现6,034个差异结合靶标，结合峰及RNA motif均发生改变（图7B–7F）；差异基因富集于突触、泛素化及凋亡通路（图7G、7H）。
PacBio全长转录组显示7类可变剪接事件总体相当，仅62个事件差异，以SE为主，未检出差异MX与AL事件（图S11）。
结果表明，TAF15病理主要改变RNA结合，而对可变剪接调控影响相对有限，与此前报道一致。
图6 TAF15 PFFs在野生型小鼠中诱导认知障碍
Result 5 TAF15聚集广泛重塑其RNA结合谱，但对可变剪接的调控有限
RIP-seq显示TAF15聚集后RNA结合谱发生广泛改变，差异靶标主要涉及突触及泛素化通路；全长转录组提示其对pre-mRNA可变剪接影响有限。
PFF处理后TAF15出现6,034个差异结合靶标，结合峰及RNA motif均发生改变（图7B–7F）；差异基因富集于突触、泛素化及凋亡通路（图7G、7H）。
PacBio全长转录组显示7类可变剪接事件总体相当，仅62个事件差异，以SE为主，未检出差异MX与AL事件（图S11）。
结果表明，TAF15病理主要改变RNA结合，而对可变剪接调控影响相对有限，与此前报道一致。
图7 TAF15在PFF处理神经元中的RNA结合谱重塑
Result 6 TAF15聚集经上调PDE10A抑制cAMP-PKA-CREB-BDNF信号通路
RIP-seq显示TAF15聚集后RNA结合谱发生广泛改变，差异靶标主要涉及突触及泛素化通路；全长转录组提示其对pre-mRNA可变剪接影响有限。
snRNA-seq与RIP-seq交叉筛选出5个共同差异基因，Pde10a变化最显著，差异结合峰主要位于3′UTR，PFF处理延长其mRNA半衰期。
qPCR与Western blot证实PDE10A上调，cAMP、PKA、p-CREB/CREB及BDNF水平下降（图8E–8H）。
提示TAF15聚集通过稳定Pde10a mRNA→PDE10A↑→cAMP/PKA/CREB/BDNF↓通路，最终导致突触可塑性与神经退变。
图8 TAF15 PFFs抑制cAMP-PKA-CREB-BDNF信号通路
研究结论
本研究首次证实TAF15是一种可朊病毒样传播的新型致病淀粉样蛋白。单次脑内注射TAF15纤维即可募集内源性TAF15形成病理聚集并跨脑区扩散，引发神经元退变、突触丢失、胶质增生及认知/情绪障碍；基因敲除内源性Taf15完全阻断上述效应，证明TAF15聚集是神经退行性变的因果驱动因素。机制上，TAF15聚集增强对Pde10a mRNA 3′UTR的结合，上调PDE10A，抑制cAMP-PKA-CREB-BDNF通路，该通路是神经毒性的关键介质。研究提示TAF15病变是独立于TDP-43、tau及FUS的新型疾病实体，PFF注射小鼠可作为FTLD模型，靶向TAF15聚集或PDE10A-cAMP通路有望成为潜在治疗方向。
参考文献
Meng, L., Liu, C., Gong, H., et al. Aggregation and propagation of TAF15 trigger neurodegeneration. Neuron (2026). https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.06.022