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16S+代谢案例:FMT+低发酵性纤维改善代谢综合征患者胰岛素敏感性

在严重肥胖和代谢综合征患者中进行粪菌移植和纤维补充:一项随机双盲安慰剂对照2期试验

Nature Medicine  [ IF:53.444 ]

 

1摘要

 

将瘦子捐赠者粪便微生物移植 (FMT) 到肥胖患者与其代谢益处相关,但迄今为止的结果并不一致。在这项研究中,我们测试了日常纤维补充作为FMT治疗的辅助应用以调节代谢疾病的结果。我们在接受口服FMT的严重肥胖和代谢综合征患者中进行了一项双盲随机试验,以检测高发酵性 (HF) 和低发酵性 (LF) 纤维补充剂 (NCT03477916) 对胰岛素敏感性的影响。70名参与者被随机分为FMT-HF (n = 17)、FMT-LF (n = 17)、HF (n = 17) 和 LF (n = 19) 组。主要结果是使用稳态模型 (HOMA2-IR/IS) 评估基线至第6周期间胰岛素敏感性的变化。6周后,只有FMT-LF组患者的HOMA2-IR有显著改善 (6周时为3.16±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.73.01,基线时为3.77±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.73.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.71.70,基线时为3.17±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.71.72;P = 0.8) ,HF组 (6周时为3.49±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.71.43,基线时为3.26±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.71.33;P = 0.8) 或LF组 (6周时为3.76±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.72.01,基线时为3.56±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.71.81;P = 0.8) 的HOMA2-IR没有观察到差异。干预是安全的,耐受性良好,并且没有治疗导致的严重不良事件。我们为使用单剂量口服FMT联合每日低发酵性纤维补充来改善严重肥胖和代谢综合征患者的胰岛素敏感性提供了概念证明。


 

技术路线

 

图一  本研究的实验设计路线图


 

3主要结果

 

1. 研究人群的特征

完成6周实验研究参与者的平均年龄为47.8±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.710.0岁,平均体重指数45.3±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.77.0 kg·m-2,性别优势 (83.6%) 。大多数患者服用胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) (n = 39,63.9%) 或钠-葡萄糖共转运体2抑制剂 (n = 3,4.9%) 。在基础特征、代谢功能障碍程度、药物或饮食摄入方面,两组之间没有观察到差异 (表一)。

 

表一  研究队列的基线特征

 

2. 胰岛素敏感性、HOMA2和次级代谢结果

从基线到第6周,FMT-LF组患者的HOMA2-IR有显著改善 (6周时为3.16±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.73.01,基线时为3.77±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.73.57;P = 0.02) ,而FMT-HF组没有观察到差异 (6周时3.25±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.71.70,基线时3.17±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.71.72;P=0.8) ,HF组 (6周时为3.49±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.71.43,基线时为3.26±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.71.33;P=0.8) 或LF组 (6周时为3.76±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.72.01,基线时为3.56±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.71.81;P = 0.8)。类似地,当FMT接受者与其纤维对照组比较时,只有接受FMT和低发酵纤维补充的参与者在HOMA2-IR的平均差异上有显著改善 (−24.0%±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.712.0%;P=0.02) 和HOMA2-IS (27.6%±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.712.3%;P=0.02) (图2a和b)。然后,我们评估了6周时胰岛素敏感性的改善是由血清胰岛素的变化引起的,还是由空腹血糖的差异引起的。结果表明在血清胰岛素水平显著改善 (平均差异,−25.4±3.57;P = 0.02) 。在此期间,FMT-HF组 (6周时为3.25±1.70,基线时为3.17±1.712.3%;FMT-LF组与LF组比较,P=0.02,图2c),而两组患者的空腹血糖和糖化血红蛋白均无差异。

 

图二  干预组血糖参数的变化

 

3. 口服糖耐量试验和肠道内分泌反应

长期以来,肥胖和代谢综合征患者胰岛素抵抗的病理生理学中一直涉及肠道内分泌对血糖的迟钝反应。为了阐明FMT-LF减轻胰岛素抵抗的潜在机制,我们比较了基线时血清GLP-1和胰岛素对口服糖耐量试验的反应与第6周时的反应 (图3) 。6周后,FMT-LF干预与恢复的生理模式GLP-1分泌,0~1 h显著增加,1~2 h显著减少 (P < 0.05) 。FMT-LF组在第6周血清GLP-1峰值水平也较FMT-HF组显著升高 (P = 0.04) ,而LF组的GLP-1峰值水平接近显著 (P = 0.08) 。FMT-LF组和LF组在1小时 (基线至第6周,P < 0.05) 时胰岛素峰值也明显降低,这些影响在FMT-LF组中更为显著 (P  = 0.052) 。

 

图三  干预组在基线和第6周口服葡萄糖 (75 g) 耐受试验:0、1和2 h时GLP-1和胰岛素的变化

 

4. 微生物生态学的变化

&alpha;多样性分析显示,FMT-LF干预与从基线到第6周和从基线到第12周的细菌丰富度 (Chao1指数) 的增加相关 (图4a,q < 0.01) 。在同一时期内,任何一组的均匀性 (shannon指数) 均没有差异。在第6周,两个FMT组的多样性在微生物区系组成上都有显著变化 (图4b,q < 0.02),而FM-LF组的组成变化程度比基线时更大 (图4c) 。多样性的变化在12周时不再显著。当关注特定类群时,FMT-LF干预导致了7个属和12个扩增子序列变异(ASVs)的变化,其中几个在第6周检测到,包括 PhascolarcobacteriumChristensenellaceaeBacteroides Akkermansia muciniphila 的相对丰度增加,Dialister 和 Ruminococcus 相对丰度下降 (图4c)。此外,许多这些显著的变化持续到12周,这一特征仅在FMT-LF组患者中存在。

 


图四  从基线到第12周,肠道微生物组、HOMA2-IR和胰岛素敏感性改善的相关预测因子的变化

 

5. 基线微生物类群可作为胰岛素敏感性的预测因子

为了评估基线时特定细菌类群的丰度是否能够独立预测接受FMT-LF治疗的患者在调整基线特征后HOMA2-IR和胰岛素敏感性的改善,我们进行了重复的线性混合模型分析。结果表明,PhascolarctobacteriumBacteroides stercoris 和 Bacteroides cacae (图4d) 与HOMA2-IR和胰岛素敏感性显著相关。鉴于这些类群与代谢综合征和肥胖患者的胰岛素和肠道内分泌获益相关,它们可能反映了宿主的适应性微生物反应,特别是对微生物生物治疗干预的反应,并可能被用作治疗(图4d)。

 

6. 患者报告的结果,干预的耐受性和安全性

在研究过程中,包括胀气、腹胀、粪便一致性和粪便频率在内的症状在组间没有差异。FMT和纤维耐受性非常好,每组只有1例患者无法忍受纤维治疗,2例患者报告安慰剂FMT后呕吐。没有任何研究干预导致的严重不良事件。我们还检查了结果是否会被与研究干预无关的因素混淆,如基本特征的差异,药物方案或代谢功能障碍的程度。我们建立了两个多变量logistic回归模型来评估基线至第6周期间胰岛素抵抗和胰岛素敏感性的变化 (表二) 。调整这些临床协变量后,胰岛素抵抗和胰岛素敏感性改善的最大独立预测因子是FMT-LF干预 (P = 0.003) 。有趣的是,基线高胰岛素血症也是改善胰岛素抵抗和敏感性的独立预测因子,这表明血糖调节紊乱更严重的患者可能对FMT-LF干预更有反应。

 

表二  从基线到第6周胰岛素抵抗 (HOMA2-IR) 和胰岛素敏感性 (HOMA2-IS) 有益反应的多变量预测因子的百分比变化

 

原文信息

Fecal microbial transplantation and fiber supplementation in patients with severe obesity and metabolic syndrome: a randomized double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. 2021-7-5, doi: 10.1038/s41591-021-01399-2

 

 

 

 

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