肿瘤研究是科学家持续不断发力，期待假以时日可以攻克的难点。恶性肿瘤发生以及快速发展离不开它的独特分子机制特征：1、自给自足的生长信号；2、对生长抑制信号不敏感；3、逃避凋亡和免疫清除；4、无限复制的潜力；5、持续的血管生成；6、组织侵袭和转移；7、细胞能量代谢的失控；8、基因组的不稳定性和突变；9、非突变表观遗传重编程；对机体产生的危害主要体现在，肿瘤促炎症作用、解锁表型可塑性，而肿瘤环境的多态性的微生物组、衰老细胞可能都会促进肿瘤的发生发展。

针对于以上的特征，肿瘤微生物组研究、肿瘤代谢物研究、衰老微环境研究以及免疫抑制点研究都是科学界较为关注的主题。空间多组学在2022年被《Nature》杂志评为最值得关注的七大颠覆性技术之一，以单细胞技术为首的空间多组学技术将分子生物学研究从组织层面深入到了细胞层面，缺失的位置信息由空间技术补足。单细胞和空间，相辅相成，成为了生物研究领域的不可替代的关键技术。

那么，在肿瘤研究中，空间（时空）多组学技术可以带来怎样的新解法呢？

接下来三篇欧易生物协助客户发表的肿瘤高分文章，一起来看！

文章标题：Multi-omic profiling of clear cell renal cell carcinoma identifies metabolic reprogramming associated with disease progression

中文标题：肾透明细胞癌的多组学分析确定与疾病进展相关的代谢重编程（点击查看本篇解读详情）

发表杂志：Nature Genetics

影响因子：30.8

发表时间：2024年2月

合作单位：华中科技大学附属同济医院

研究材料：100份未经治疗的肾透明细胞癌样本、50份配对的正常邻近组织

欧易提供的技术服务：空间代谢组、空间转录组、单细胞转录组测序

研究背景：

肾细胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）是全球十大常见恶性肿瘤之一，主要表现为透明细胞肾细胞癌（clear cell RCC，ccRCC）。尽管代谢紊乱是ccRCC的关键特征，但目前研究集中于代谢组分析，并未充分探讨基因组等变化与代谢紊乱之间的关联。因此本研究使用包括空间代谢组、空间转录组等技术深入探讨了ccRCC中肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）变化，揭示了ccRCC去脂质透明细胞分化的广泛恶性进展模式。

图1 TME中免疫和代谢异质性的相关性

研究内容：

ccRCC是一种复杂的疾病，具有显著的免疫和代谢异质性。在这里，对同济医院RCC（TJ-RCC）队列的100名ccRCC患者进行了基因组、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和空间转录组学和代谢组学分析。分析确定了四种ccRCC亚型，包括去透明细胞分化（DCCD）-ccRCC，这是一种具有独特代谢特征的亚型。DCCD癌症细胞的特征是脂滴较少，代谢活性降低，营养吸收能力增强，增殖率高，导致预后不良。通过单细胞和空间轨迹分析，证明DCCD是ccRCC进展的一种常见模式。即使在I期患者中，DCCD也与更差的预后和更高的复发率有关，这表明它不能单独通过肾切除术治愈。本研究还提出了一种基于亚型特异性免疫细胞浸润的治疗策略。

图2 在ccRCC中可以观察到亚群水平从非DCCD向DCCD的转移

图3 利用多组学数据建立DCCD的轨迹

文章标题：Spatial transcriptomic and metabolomic landscapes of oral submucous fibrosis-derived oral squamous cell carcinoma and its tumor microenvironment

中文标题：口腔粘膜下纤维变性口腔鳞状细胞癌及其肿瘤微环境的空间转录组学和代谢组学景观（点此查看本篇解读详情）

发表杂志：Advanced Science

影响因子：15.1

发表时间：2024年1月

合作单位：中国医学科学院药物研究所

研究材料：嚼槟榔、OSF衍生的OSCC患者临床样本/不嚼槟榔、长期饮酒的OSCC患者的临床样本/CAL27和HN30细胞系

欧易提供的技术服务：空间代谢组、空间转录组测序

研究背景：

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是头颈部最常见的癌症类型之一。长期嚼槟榔会显著提高患OSCC的风险率。由于长期槟榔嚼食会引起口腔黏膜下纤维化（OSF），一些OSF病例最终会发展为OSCC。这一过程主要与长期的慢性非溶解性炎症相关，会导致上皮细胞的恶性转化，包括增殖，侵袭，迁移和免疫逃逸。然而，参与这一过程的关键分子事件尚不清楚，OSCC患者组织中肿瘤细胞，成纤维细胞和免疫细胞之间的复杂相互作用仍不明确。嚼槟榔引起的OSCC的代谢重编程和代谢物变化对肿瘤微环境的潜在影响尚未有报道。

图4 OSF衍生的OSCC空间转录组景观

研究内容：

在本研究中，整合了空间转录组学和空间代谢组学的前沿技术，以获得癌症细胞、成纤维细胞和免疫细胞的空间位置信息，以及OSF衍生的OSCC组织中的转录组学和代谢组学景观。这项工作首次揭示了一些OSF衍生的OSCC细胞在原位癌（ISC）区域内经历部分上皮-间质转化（pEMT），最终获得成纤维细胞样表型并参与胶原沉积。证明了肿瘤微环境中上皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞之间的复杂相互作用。最重要的是，发现了OSF衍生的OSCC中显著的代谢重编程，包括异常的多胺代谢，可能在促进肿瘤发生和免疫逃避中发挥关键作用。本研究中的ST和SM数据为破译OSF衍生的OSCC的机制提供了新的线索。这项工作也为OSCC的预防和治疗提供了宝贵的线索。

图5 OSF衍生的OSCC空间代谢组景观

图6 OSF衍生的OSCC中多胺代谢的代谢重编程

文章标题：Spatially resolved multi-omics highlights cell-specfic metabolic remodeling and interactions in gastric cancer

中文标题：空间分辨多组学强调胃癌中细胞特异性代谢重塑和相互作用（点此查看本篇解读详情）

发表杂志：Nature Communications

影响因子：16.6

发表时间：2023年5月

合作单位：中国医学科学院药物研究所

研究材料：7例人胃癌组织

欧易提供的技术服务：空间代谢组、空间转录组测序

研究背景：

代谢重编程被认为是肿瘤细胞的一个核心特征。另外，肿瘤和周围正常细胞（如免疫细胞和基质细胞）之间的代谢互动对癌症的发展和抗肿瘤免疫反应有深刻的影响。然而，鉴于细胞代谢网络的复杂性、肿瘤微环境的异质性和细胞间代谢通讯的多样性，要在多个分子水平上全面观察重新编程的肿瘤代谢和细胞间的相互作用仍然是一个挑战。对于这个问题，基于质谱成像（MSI）技术的空间代谢组学可以提供有力帮助。

此外，空间转录组也可以揭示肿瘤代谢机制和肿瘤-微环境中的细胞-细胞互动的转录水平。当前，胃癌是全世界最流行的恶性疾病之一，尽管以往的研究促进了我们对胃癌生物学的理解，但是均质的前处理损失了组织结构和细胞所处的空间信息。因此，本文提出了一种整合空间分辨多组学（空间代谢组+空间脂质组+空间转录组）方法，以探索胃癌微环境中的细胞特异性代谢重塑和相互作用。

图7 空间分辨多组学揭示癌症肿瘤内异质性

研究内容：

基于质谱成像的空间代谢组学和脂质组学与基于微阵列的空间转录组学的整合，以分层显示同一癌症样品中肿瘤内代谢异质性和细胞代谢相互作用。肿瘤相关的代谢重编程在代谢转录水平上成像，制造代谢产物、脂质和基因在代谢途径中连接，并在异质性癌症组织中共定位。来自空间多组学方法的综合数据一致地识别了复杂肿瘤微环境中的细胞类型和分布，肿瘤细胞接触相邻组织的免疫细胞主导的“肿瘤-正常界面”区域具有不同的转录特征和显著的免疫代谢改变。绘制组织分子结构图的方法提供了肿瘤内异质性的高度集成图像，并改变了对癌症的理解。

图8 不同肿瘤微区基因、脂质和代谢产物图谱的提取

以上三篇欧易生物协助客户发表的时空多组学应用于肿瘤方向的文章，聚焦于癌症分型、肿瘤发展分子机制研究以及代谢异质性和转录异质性，时空多组学联合应用为揭示肿瘤组织的异质性提供了单细胞和空间角度的检测手段，不仅可以更为深入地对肿瘤进行分子水平的研究，还可以为临床治疗带来新的启示。