风湿免疫性疾病影响高达8%以上的人口，发病率高，致残率高，治疗费用高，是继心脑血管疾病、癌症后威胁人类健康的第三大杀手。如何提高风湿免疫病的治愈率、最大限度地降低患病率和致残率、改善患者的生活质量已成为全世界面临的共同医学难题，也是当前医学研究的热点问题和亟待攻关解决的重大课题。近年来尽管生物制剂和靶向小分子药物等干预措施在风湿免疫性疾病的治疗中取得了巨大进展，但其对许多患者仍治疗无效，或改善后复发，患者最终发展出危及生命的并发症。因此，对于难治和复发性风湿免疫性疾病，未满足的医疗需求巨大。

团队使用健康供者来源的T细胞，经过基因工程改造，制备出针对B淋巴细胞CD19的通用型靶向CAR-T细胞药物（TyU19），实现了CAR-T细胞的批量生产，满足了CAR-T细胞治疗的随时使用（图1）。

图1 TyU19的制备和使用

使用该细胞药物，徐沪济教授带领的医疗团队成功地治疗了3名患有严重复发难治性的风湿免疫疾病患者。结果表明，靶向CD19的通用型CAR-T细胞在所有患者体内能够有效扩增和完全清除B淋巴细胞，3个月后实现B细胞的重塑。免疫介导的坏死性肌炎（IMNM）的患者肌力显著改善，核磁共振和病理显示肌肉炎症明显缓解，实验室检查肌酶从异常高水平降至正常上线，自身抗体完全清除。弥漫型系统性硬化症（SSc）患者的皮肤实现软化，皮肤活检证实炎症改善和新的附腺生成，CT和核磁共振显现心肺等重要器官的纤维化实现损伤逆转，并在6个月的随访期间持续改善（图2）。此外，临床观察和实验室检查证实靶向CD19的通用型CAR-T细胞治疗安全性良好。

图2 TyU19治疗前和治疗6月后患者的病情改善

这项研究不仅为目前缺乏有效治疗手段的风湿免疫性疾病患者提供了新的治疗选择，而且展示了通用型CAR-T细胞疗法在有效性和安全性方面的巨大潜力。这一研究成果标志着风湿免疫性疾病治疗的新篇章。随着未来研究的深入和临床试验的扩展，有理由期待这一疗法将为更多患者带来福音。

海军军医大学长征医院徐沪济教授为本文的第一通讯作者（lead contact）。华东师范大学生命科学学院杜冰教授、浙江大学医学院附属第二医院吴华香教授、华东师范大学生命科学学院刘明耀教授为本文的共同通讯作者。海军军医大学长征医院王晓冰副教授、吴歆副教授、华东师范大学生命科学学院谭炳合副教授、浙江大学第二附属医院朱亮副教授为本论文共同第一作者。

曹雪涛 （中国工程院院士）

近年来CAR-T细胞疗法应用于B细胞功能紊乱导致的自身免疫性疾病治疗备受瞩目，使用自体CD19靶向CAR-T疗法在系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌炎或硬化症等疾病实验性治疗中已初步显现出较好疗效，然而，该疗法应用也面临着诸多挑战和限制。免疫与炎症全国重点实验室/海军军医大学长征医院徐沪济教授领衔的团队在Cell杂志上发表论文，报道了利用通用型CAR-T细胞（TyU19细胞）进行治疗难治和复发性风湿免疫病，这是国际上首次报道使用异体通用型CAR-T治疗自身免疫性疾病的研究，这项创新性研究不仅为那些对传统治疗无效的患者提供了新的治疗选择，也为通用型CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病治疗中的进一步推广应用提供了有力的临床证据和科学依据。

徐沪济教授团队使用健康供者来源的T细胞，通过CRISPR/Cas9基因编辑技术精准敲除HLA-A、HLA-B和TRAC等关键免疫相关基因，制备了针对B淋巴细胞CD19的通用型靶向CAR-T细胞药物（TyU19），将其回输至一名坏死性肌炎（IMNM）患者和两名系统性硬化症（SSc）患者体内，可以有效使患者的B细胞耗竭，临床症状得到显著改善，同时显著降低了异体细胞治疗中的免疫排斥风险。与传统的自体来源CAR-T细胞疗法相比，通用型CAR-T细胞的制备流程更为简化、成本更低，同时避免了自体CAR-T疗法的局限性，有望加速此类细胞治疗技术的普及和应用。

尽管初步结果令人鼓舞，但该项研究的局限性例如样本量小、随访期短也不容忽视。其长期疗效和潜在的迟发性副反应尚待进一步观察和研究。未来需要在更广泛的患者群体中通过延长随访时间来评估疗效的持久性和安全性。

徐沪济教授领衔团队的这项研究无疑是风湿免疫性疾病治疗领域的一个重要里程碑。它不仅为未来的临床试验设计包括剂量确定、患者选择和治疗时间点等方面提供了宝贵的参考，而且也为探索通用型CAR-T细胞疗法在其他难治性风湿免疫性疾病中的应用奠定了科学基础。

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