临床上发现这样一种现象，年轻胃癌尤其偏爱女性。有数据显示，在年轻胃癌患者当中，女性患者占70%。为什么以年轻女性居多？本身年轻女孩子爱美，平时注重节食减肥，往往觉得食量变小、胃口变差、容易吃饱都是伴随减肥而来的正常现象，减肥期间也不太重视这些症状，从而掩盖了胃癌的征兆。等肿瘤进展到晚期，出现腹腔转移、卵巢转移等，出现强烈腹痛、腹腔内有腹水等情况，这个时候再就医就为时晚矣。
胃癌（GC）是一种全球性的高发恶性肿瘤，对人类健康构成重大威胁。远处转移是导致胃癌预后不良的主要因素。胃癌卵巢转移好发于年轻女性，然而胃癌转移的分子机制仍然知之甚少，有待进一步研究。
近日，浙江省肿瘤医院程向东教授团队、北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授团队共同在Nature Communications（IF：14.7）上发表的题为“The estrogen response in fibroblasts promotes ovarian metastases of gastric cancer”的研究成果，该研究通过单细胞多组学等研究方法发现雌激素调节卵巢成纤维细胞会促进胃癌的卵巢转移，可能是胃癌卵巢转移好发于年轻女性的重要原因。
发表期刊：Nature Communications
影响因子：14.7
发表年月：2024年9月
研究材料：18例胃癌卵巢转移患者的17例原发灶、15例卵巢转移灶、5例腹膜转移灶以及8例腹水样本
研究方法：单细胞转录组测序、单细胞免疫组库测序、WES测序等（文末可获取原文)
研究结果
1.胃癌转移患者研究队列评估
通过对1027例晚期胃癌转移女性患者进行了回顾性队列研究，发现66.7%为绝经前女性或年轻女性，中位年龄43.5岁，绝大多数患者同时存在卵巢转移和其他部位转移。这一结果显示年轻女性更容易发生胃癌卵巢转移。
2.胃癌卵巢转移的单细胞转录组学景观和转录变化
通过对18例胃癌卵巢转移患者的17例原发灶、15例卵巢转移灶、5例腹膜转移灶及8例腹水样本进行单细胞转录组测序分析，总共获得227836个高质量细胞用于后续分析。每个样本平均有4557个细胞和1475个中位基因，通过UMAP算法对细胞进行聚类，划分为八种细胞类型。研究发现原发胃癌和正常卵巢组织相比，卵巢转移灶中的成纤维细胞在雌激素的影响下，表达高水平的雌激素受体（ER）和中度激酶（MDK）。
图1 恶性和非恶性上皮细胞的分类及其异质性和一致
为了探究从正常胃上皮到胃癌再到卵巢转移过程中的转录变化，本研究基于TCGA胃腺癌标本的配对肿瘤和正常组织之间的差异表达基因计算上皮细胞的恶性评分来揭示其异质性。通过细胞-细胞相互作用分析，详细描绘了卵巢基质细胞与恶性细胞在原发肿瘤（PT）、卵巢转移（OM）、腹膜转移（PM）和腹水（AS）中的相互作用网络。功能富集分析则进一步揭示了这些细胞在不同转移阶段下的功能变化和关键通路。
3.成纤维细胞在胃癌卵巢转移中的作用
成纤维细胞的功能已被广泛描述，特别是癌症相关成纤维细胞（CAF）已显示促进肿瘤增殖、侵袭、血管生成和转移。研究通过深入分析胃癌患者卵巢转移（OM）样本中的免疫细胞和成纤维细胞的异质性及其功能状态，发现胃癌患者卵巢转移的微环境中，免疫细胞如CD4+T细胞、CD8+T细胞以及髓样细胞表现出显著的异质性。
图2 CD4+T细胞、CD8+T细胞和骨髓细胞的细胞状态和功能
此外，研究还发现卵巢成纤维细胞高表达雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），并在雌激素刺激下分泌中基因（MDK），通过MDK-LRP1信号轴与肿瘤细胞相互作用，促进胃癌细胞的迁移和侵袭。
图3 表达 ER和PR的卵巢成纤维细胞可能促进肿瘤定植和增殖
4.卵巢成纤维细胞通过激活MDK/LRP1信号轴促进肿瘤细胞生长
研究通过分析卵巢成纤维细胞与肿瘤细胞之间的相互作用，进一步研究了卵巢成纤维细胞促进肿瘤细胞增殖的机制。研究发现，卵巢成纤维细胞分泌的MDK能够与肿瘤细胞上的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）结合，从而促进肿瘤细胞的增殖和迁移。通过使用MDK抑制剂（iMDK）来阻断这一信号轴，发现到肿瘤细胞的迁移和侵袭能力受到了抑制。
图4 成纤维细胞通过激活ERMDK-LRP1信号轴促进肿瘤细胞增殖
5.雌激素刺激促进LRP 1+GC细胞的卵巢种植和转移
通过体外细胞实验和体内动物模型，深入探究了雌激素刺激对LRP1阳性胃癌（GC）细胞卵巢种植和转移的影响。首先在体外通过共培养人卵巢成纤维细胞（HOFs）和胃癌细胞来评估这些因素对胃癌细胞迁移和侵袭能力的影响。在体内实验部分，建立了卵巢转移的裸鼠模型，通过将表达荧光素酶的NUGC-3细胞注射到雌性裸鼠的卵巢中，模拟人的胃癌卵巢转移。综合这些体内外实验的结果，发现雌激素刺激通过促进卵巢成纤维细胞分泌MDK，增强了LRP1阳性胃癌细胞的卵巢种植和转移能力。
图5 雌激素刺激通过诱导卵巢成纤维细胞分泌MDK促进LRP1+胃癌细胞的侵袭和转移
图6 雌激素刺激通过诱导卵巢成纤维细胞分泌MDK促进LRP1+胃癌细胞在体内的卵巢种植和转移
研究结论
本研究通过单细胞转录组测序技术分析了18位胃癌患者卵巢转移样本，揭示了胃癌卵巢转移好发于年轻女性的潜在机制。研究发现，卵巢成纤维细胞高表达雌激素受体和孕激素受体，且在雌激素作用下分泌中基因（MDK），通过MDK-LRP1信号轴与肿瘤细胞相互作用，促进胃癌细胞的迁移和侵袭。此外，研究还发现卵巢成纤维细胞在肿瘤微环境中转化为癌相关成纤维细胞（CAFs），并参与肿瘤的免疫逃逸和进展。这些发现不仅阐明了卵巢转移的分子基础，还为胃癌卵巢转移的预防和治疗提供了潜在的新靶点。
