邻苯二甲酸酯（Phthalates）——这个名字看似陌生的化学物质，其实就藏在你我身边的塑料玩具、香水、指甲油、食品包装里。食物、空气、水和皮肤都是邻苯二甲酸酯进入人体的媒介，而膳食摄入是接触邻苯二甲酸酯的主要途径。然而，这种无处不在的暴露对孕妇和胎儿意味着什么？特别是对正在快速发育的胎儿神经系统可能造成怎样的长远影响？这些问题亟需科学研究来回答。

2025年8月，安徽医科大学陶芳标、高慧研究团队在ENVIRONMENTAL SCIENCE & TECHNOLOGY杂志（影响因子=11.3）上发表了文章“Associated with the Longitudinal Trajectory of Phthalates during Pregnancy: Potential Mechanisms Based on Metabonomics of Cord Blood”。该团队基于“马鞍山出生队列（MABC）”，追踪了3220对母婴（其中包括1645 名男孩（51.09%）和 1575 名女孩（48.91%）），采集了孕期三个阶段的尿液样本，并在孩子1.5~6岁时多次评估神经发育状况，系统评估了孕期邻苯二甲酸酯暴露轨迹与学龄前儿童神经发育障碍（NDDs）之间的关系。此外，团队还基于队列代谢组学（上海欧易生物提供技术服务）对脐带血进行了分析研究，首次捕捉到这些“隐形杀手”在分子层面的作案轨迹。

该研究团队基于“潜在类别增长分析（Latent Class Growth Analysis，LCGA）+Logistic回归校正混杂+性别分层交互检验”的组合方法识别出的整个妊娠期邻苯二甲酸酯暴露轨迹，并评估其与儿童神经发育障碍风险的关联。

图1. LCGA 模型确定的整个妊娠期不同邻苯二甲酸酯代谢物的暴露轨迹/模式。

将3220名孕妇按 LCGA 轨迹分出的“高暴露”标签与1.5-6岁儿童多次神经筛查结果关联后发现，孕期MMP高暴露与全体儿童，尤其是男孩的自闭症特质（ASD）呈正相关。LMWP高暴露、DEHP高暴露或全部邻苯二甲酸酯高暴露都增加了自闭症特质发生的概率。孕晚期MBP高暴露轻度增加了注意缺陷多动障碍（ADHD）的发生率。MBP高暴露增加了情绪与行为问题（EBPs）的发生率。此外，研究还观察到性别特异性关联。

该研究采用LC-MS/MS平台（上海欧易生物）对脐带血血浆进行代谢组学检测，共检测4632种代谢物，并基于差异代谢物分析和探索邻苯二甲酸酯暴露影响儿童神经发育的分子机制。

亚油酸代谢通路被确定为所有神经发育障碍（ASD、ADHD、情绪行为问题）的共同分子机制。邻苯二甲酸酯破坏亚油酸向花生四烯酸（AA）转化的正常平衡，同时抑制EPA/DHA在组织中的结合。由于EPA/DHA对早期认知和视觉发育至关重要，这种代谢失衡直接影响神经系统正常发育。花生四烯酸代谢作为第二个关键通路，AA作为大脑重要脂质成分（占脑脂肪酸10-12%），调节突触发育、髓鞘形成和神经膜功能。研究发现邻苯二甲酸酯暴露导致AA稳态失衡，其代谢产物异常与ASD相关行为直接关联。

KEGG通路富集分析显示不同邻苯二甲酸酯暴露呈现特异性代谢干扰模式：LMWP暴露主要影响了亚油酸代谢和胆汁酸生物合成通路；DEHP暴露干扰范围更广，涉及α-亚麻酸、花生四烯酸、甘油磷脂等多条通路；混合暴露影响最为广泛，几乎涉及所有主要代谢通路，包括氨基酸代谢、抗氧化防御系统等。

图3.差异代谢物的KEGG通络富集分析

此外，邻苯二甲酸酯具有强抗雌激素和抗雄激素活性，对男女胎儿内分泌系统产生差异化影响，导致不同的代谢通路激活模式。这解释了研究中观察到的性别特异性神经发育结局：男孩更易出现ASD特质和品行问题，女孩更易出现情绪问题。

该团队基于马鞍山出生队列的3220对母子，采用潜在类别增长分析首次构建孕期邻苯二甲酸酯暴露轨迹，发现孕期邻苯二甲酸酯暴露显著增加儿童神经发育障碍风险，其中MMP高暴露使自闭症特质风险增加109%，混合暴露效应更强（最高增加387%），并存在明显性别差异（男孩更易患自闭症和品行问题，女孩更易出现情绪问题）；此外，通过脐带血队列代谢组学分析首次揭示了亚油酸和花生四烯酸代谢通路作为共同分子机制，邻苯二甲酸酯通过破坏这些关键脂质代谢平衡、抑制EPA/DHA组织结合来影响神经发育，为环境毒物致儿童神经发育障碍提供了从流行病学关联到分子机制的完整证据链，具有重要的公共卫生预防意义。

这篇研究基于3220对母子的大型前瞻性队列，创新性地运用纵向轨迹分析（LCGA模型）评估孕期邻苯二甲酸酯暴露模式对儿童神经发育障碍的影响，并通过脐带血队列代谢组学分析识别出亚油酸和花生四烯酸代谢是关键的介导通路。

文章的突出优势在于方法学创新和多组学整合：首次将LCGA模型应用于邻苯二甲酸酯暴露研究，克服了传统统计模型无法同时考虑共暴露和时间变异性的局限性，同时大样本设计提供了强有力的统计效能，暴露组学与代谢组学的联合分析揭示了潜在的生物学机制。此外，孕期三个阶段的重复测量和儿童多年龄段的神经发育评估大大提高了暴露-效应关系的准确性，为理解邻苯二甲酸酯对神经发育的影响提供了新的方法学框架和科学证据。

参考文献

Yu ZX， Mo HY， Shan CH， Zhao YM， Zhou JX， Wang YF， Liu Y， Tong J， Geng ML， Wu X， Zhang Y， Zhu BB， Huang K， Tao FB， Gao H. Risk of Neurodevelopmental Disorders in Preschool Children Associated with the Longitudinal Trajectory of Phthalates during Pregnancy: Potential Mechanisms Based on Metabonomics of Cord Blood. Environ Sci Technol. 2025 Aug 12;59（31）:16180-16192. doi: 10.1021/acs.est.5c00115

Epub 2025 Jul 28. PMID: 40720638.